盈利问题，如同达摩克利斯之剑般悬挂在每一家biotech的头顶。
放眼国内市场，所有的公司都在为此努力，开源节流、降本增效，甚至有的公司开展全员BD、砍管线、转型CDMO。
残酷的是，大多数biotech，还在寻找并努力靠近自己的盈亏平衡点。
那么，究竟卖多少药，biotech才能不亏钱？我们不妨把视线放到海外，观察那些成功的过来者，走过的路。
关于biotech的盈亏之问，看起来没有标准答案。
有的企业，在其营收接近25亿美元才实现扭亏为赢；大部分，重磅品种上市后5年以上，销售额达到10亿美元以上才得以扭亏；而也有的企业，在营收仅2.6亿美金时已经顺利“上岸”。
说白了，biotech的盈利问题，不仅考验着公司的研发管线布局、研发策略与效率，也需要几分运气；更重要的是，它还检验着公司在核心管线和适应症开发背后的商业模式的有效性。
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5年、10亿美元
放眼全球，biotech都是一个“新陈代谢”极高的群体。
据广发证券统计数据显示，1990年以来，超过600家biotech企业在纳斯达克IPO。但截止2020年6月30日，仅有12家biotech有相对稳定的收入和正向现金流。
将时间线拉长，从上世纪80年代biotech概念兴起至今，40年时间里，靠自己买迈入pharma阵营的，更是只有寥寥无几。
为什么biotech很难长久地活下去？这是由商业模式决定的。相比成长性一般但胜在确定性强的大药企，biotech则是发散性创新模式，成长过程充满了不确定性。
换句话说，由于研发的高风险和销售的不确定性，大多数biotech压根没法跑通商业模式，盈利更是无从谈起。
那么，那些全球*biotech，是如何上岸的？又为此付出了多大的代价？
无论再生元、吉利德还是福泰制药、渤健，大都是在重磅品种上市后5年以上，销售额达到10亿美元以上才得以扭亏。
以再生元为例，2008年推出*药物Rilonacept后，由于适应症限制，销售额一直不理想，亏损也在不断扩大。
直到2011年，再生元推出眼科神药Eylea，销售额迅速起飞，上市*年销售额达8.4亿美元，第二年便成为重磅炸弹药物，带动公司整体营收达13.78亿美元，并顺利扭亏。
吉利德的商业化故事起步于抗病毒药物Cidofovir，1996年上市后，销售额一直维持在1-2亿美元左右，直到2001年HIV重磅药物Tenofovir上市，销售额在3年内迅速突破10亿美元大关。在重磅炸弹的带领下，吉利德于2007年成功扭亏，此后盈利水平一路飙升。
对比之下，福泰制药、渤健的盈利则花了更长时间。后者治疗多发性硬化症的重组干扰素1996年就上市，近十年后销售额18亿才得以扭亏；
福泰制药命途更是多舛，从1999年的免疫抑制剂再到HIV，再到2011年的丙肝抗病毒疗法，福泰制药经过了20年的试错，其中替拉瑞韦首年销售额超过5亿美元，远超过市场预期。福泰制药也因为这款药物，首次实现了盈利。
本以为公司命运能够就此逆转，但两年后，吉利德推出了一款丙肝神药 Sovaldi，能够彻底治愈丙肝，公司的抗病毒条线遭到了无情的毁灭性打击。最后在囊性纤维化这片应许之地，2012年推出Kalydeco、2015年推出Orkambi，才稳住局面。
直到2017年，福泰制药才彻底走向盈利大道，当年其营收接近25亿美元。
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更早的盈利
从这些*biotech的盈利之路，不难看出，推出重磅炸弹后，平均要在10亿美元以上的收入，才能跨过盈亏平衡点。
当然，翻看海外其他叫得上名号的biotech历年财报，你会发现，这里还有其他情况。
比如，专注罕见病领域，并被阿斯利康以390亿美元收购的Alexion制药，营收达到仅仅2.6亿美金时已经扭亏为盈。
这与Alexion制药的研发策略密切相关。公司的核心产品是全球*上市的C5补体抑制剂，eculizumab。或许是因为该靶点开发难度巨大，该领域的竞争显得并不那么激烈。
2007年3月，FDA批准eculizumab，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。随后又获批典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、乙酰胆碱抗体阳性重症肌无力等适应症，并获得了多项孤儿药资格认证。
Eculizumab全球销售额一路飙升，2012年以11.24亿美元的销售额步入重磅炸弹梯队，2017年达31.44亿美元。
从作用机制上来看，C5补体抑制剂理论上在类风湿性关节炎、银屑病、心脏病炎症并发症等风湿免疫性疾病领域均有较大潜力。公司早期也在这些领域做了大量研究。
然而，事与愿违，在经历一系列的临床试验之后，eculizumab对类风湿性关节炎和膜性肾病的治疗效果均未达预期。相反，其在PNH领域展现出不错的效果。Alexion也借此转变阵地至罕见病领域。
令人意想不到的是，这个金矿非常耐挖。正如Alexion创始人所说：与那些患者群达几万、几十万的非罕用药面临的价格压力相比，Alexion开发的药品多年来几乎不受影响。
尽管eculizumab每年的用药费用高达44万美元，但由于其疗效确切及不可替代性，保险公司和国家性医保机构都愿意为其买单。守着这样一座“金山”，Alexion的研发投入很明显低了一个档次。
被收购前，Alexion 2017年的研发费用率最高，不过也仅有25%。当年，其营收超35亿美元，只有6个产品，其中3个已上市，临床I期、II期、III期的产品各一个。
看惯大药企动辄数十甚至上百的产品管线，Alexion的产品线显得单薄得多。而随着营收的增长，Alexion的研发费用率更是下降至16%左右。远低于同期，再生元等动辄30%的研发费用率。
当然，研发费用率低，也与Alexion更青睐并购有关。2017年上市的3款产品中，2款来自于并购。
这与吉利德有些类似。吉利德2007年首次盈利，净利率便超过30%，随后多年一直保持着这样的盈利水平，似乎并不存在盈利爬坡的困扰。
2001年，吉利德*抗艾滋病药物替诺福韦酯获得FDA批准。而就在一年之后，吉利德耗资4.64亿美元收购Triangle制药，获得emtricitabine。
以后来者眼光看，正是对于emtricitabine的收购，让吉利德在HIV领域迅速成为龙头企业。丙肝神药 Sovaldi也是通过收购Pharmasset公司获得的。2012年，吉利德耗资110亿美元收购Pharmasset，在2014年上市后的前3个月，Sovaldi就创造了23亿美元的惊人数据，创下当时美国新药上市的销售纪录。
一个共识是，即使销售额再高，药企也必须保持着研发烧钱的属性。典型如再生元，Eylea挣来的钱几乎全被扔回了研发，金额比同期biotech高出一个数量级，因此，其在商业化的前十年盈利水平都并不高。
而Alexion制药、吉利德等依托并购路径成长的企业，要么能够实现更早的盈利，要么能够更早实现高质量的盈利。
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“反面”教材
当然，在头部biotech阵营，也并非没有“反面”教材。
所谓“反面”是指，即使公司产品的销售额已经不低，但由于研发投入体量巨大，使得公司盈利还遥遥无期。
典型如被辉瑞428亿美元收购的ADC元老Seagen。
早在1997年，ADC技术尚未成熟时，Seagen就成立并瞄准ADC领域。经过20多年的探索，如今Seagen建立了一条优质的ADC产品管线。
目前，Seagen共有四款产品上市，分别为Adcetris、Padcev、Tivdak、Polivy。2022年，这四款产品为Seagen带来了17亿美元的收入，占总营收的87%。
同一年，Seagen的研发费用达到13.4亿美元，研发费用率接近70%。加之销售费用，公司全年亏损超过6亿美元。
事实上，Seagen的商业化能力并不算差，但公司持续不断砸钱在平台和后续管线搭建，导致亏损不断放大。2018年，其研发费用率达到86%，尽管随着收入的增长，费用率有所下降，但依然接近70%，亏损额也由2.6亿美元扩大至6.1亿美元。
这也不难理解。面对DS-8201带来的巨大压力，Seagen必须要用更多投入换回领跑机会。就在去年9月，害怕被颠覆的Seagen，还与PROTAC领域的领军企业Nurix达成了总价高达34.6亿美元的合作，希望研发出具有新作用机制的降解抗体偶物（DAC）。
投入与冒险还在继续。
再比如RNAi赛道领头羊Alnylam，自2018年推出全球*款获批上市的RNAi药物，验证了RNAi技术路线；如今，手握5款上市的RNAi药物，销售额持续攀升；股价也一路高歌猛进，市值超过340亿美元，成功完成阶级跃迁。
去年，靠着销售额及授权收入，Alnylam的营收更是首次超过百亿人民币，今年上半年继续保持超80%的高增长，营收超过80亿元，然而，公司仍在持续亏损。
为了维持*地位，Alnylam不得不持续投入研发，验证自家平台的价值，这也使得公司的研发投入居高不下，2023年至2021年，研发费用率分别为55%、85%和94%。
同时，由于多款药物同时销售，公司的销售和管理费用率也一直维持在较高水平，过去三年分别为44%、74%和74%。这些因素，共同导致了公司迟迟无法盈利。
当然，好消息是，随着Alnylam营收的快速增长，各项费用正在迅速被摊薄。也就是说，Alnylam仍走在通往盈利的道路上，只不过，用时长了些。
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总结
研发与商业化，对于创新药企同样重要。而过高的费用水平，会构成企业从销售盈利到整体盈利之间的鸿沟。如何在保持研发竞争实力的同时，提高销售额、摊薄费用率，是一门学问。
对于国内正在奋力前行的biotech来说，学习这些成功案例不仅能够更好地理解行业规律，还能够为其在未来的道路上提供宝贵的经验借鉴。
毕竟，在这个充满挑战的领域中，每一个成功的例子都是通往成功的宝贵财富。而那些成功者的盈利轨迹，或许也能让市场，更客观、理性地看待biotech的盈利问题。
