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中国双抗投资地图2024

双抗药物的路越走越宽,这也是为何MNC将被目光聚焦于中国双抗资产的原因。

默沙东再次对中国创新药资产出手,这一次瞄准的不再是ADC药物,而是双抗药物。

8月9日,默沙东与同润生物达成BD交易,以7亿美元首付款的价格,拿下了CD3/CD19双抗药物CN201的全球权益。这也是继百利天恒之后,中国创新药license-out第二高的首付款。

图:中国双抗管线BD一览,来源:锦缎研究院

无论是之前百利天恒的BL-B01D1,还是同润生物的CN201,它们都是基于双抗平台的技术。算上2022年以5亿美金首付款授权给Summit公司的AK112,双抗平台屡现大交易。

中国双抗资产接连获得MNC的青睐,这与前两年MNC扫货中国ADC如出一辙。中国双抗管线,似乎开始接替ADC,成为全球大药企最关注的前沿资产。

01 中国资产崭露头角

截至目前,全球共有15款双抗药物曾获批上市,除*双抗产品Catumaxomab因市场表现不佳退市外,其他14款产品均正常销售。其中就包括康方生物获批上市的两款双抗产品,中国创新药公司已经在全球双抗赛道中占据一席之地。

2024年上半年,全球双抗药物市场销售额超60亿美元,这还是在没有考量很多2023年刚进入商业化阶段潜力产品的情况下。也就是说,全球双抗药物市场规模将在2024年首次突破百亿美元大关。

图:全球已上市双抗药物一览,来源:锦缎研究院

复盘全球双抗药物发展之路,商业化进程并不平坦。Catumaxomab作为全球*上市的双抗药物,用于治疗EpCAM阳性肿瘤引起的恶性腹水,率先在癌症领域开启了双抗治疗时代。然而,这款药物售价高昂,副作用大,几乎没有市场。2014年被停止销售,最终在2017年6月正式退市。

受限于*双抗药物孱弱的市场表现,动摇了药企在双抗赛道中的信心。至2020年之前,全球也仅有两款双抗药物上市,分别是2014年上市的Blinatumomab和2017年上市的Emicizumab。

不过这两款上市的双抗产品很快向市场证明,不是双抗平台不给力,而是Catumaxomab做得太差劲。安进Blinatumomab营收一路增长,有望在今年突破10亿美元大关;罗氏Emicizumab营收更是突破50亿美元,成为药王级别的产品。

受这两款双抗产品带动,药企开始重新关注双抗平台,尤其是2022年更是成为双抗药物的爆发之年,仅当年就有5款产品获批上市。此后,每年均有数款产品获批,双抗赛道真正进入了活跃期,就连早已退市的Catumaxomab,也在凌腾医药的临床管线上又起死回,重启了恶性腹水适应症研发,还试图向胃癌和膀胱癌适应症扩展。

值得一提的是,双抗并非聚焦于癌症技术平台,除了在癌症领域表现出节节攀高的获批数量外,在非癌领域市场显得异常活跃。2024年4月,Nature刊发了CD19/CD3双抗Blinatumomab成功治疗6名难治性类风湿性关节炎患者的研究,为双抗市场又打开了一扇大门。

默沙东巨额拿下CN201的原因,除了看中CN201在恶性肿瘤患者中具有良好的治疗前景外,更重要的是,早期临床数据已有力证明CN201对于靶向并耗竭循环B细胞和组织B细胞具备潜力,默沙东将研究其自免疾病新型可扩展疗法的潜力。

双抗药物的路越走越宽,这也是为何MNC将被目光聚焦于中国双抗资产的原因。

02 康方生物:敢与药王试比高

康方生物无疑是国内双抗龙头,已获批上市了卡度尼利和依沃西两款双抗药物,且每款都有全球首发的头衔。卡度尼利是全球*肿瘤免疫治疗双抗新药;依沃西是全球*获批上市的“肿瘤免疫+抗血管生成”机制的双抗新药。

基于双抗药物的放量,康方生物业绩也迎来了暴涨时代。2023年总收入为45.26亿元,同比增长达440%,其中开坦尼(PD-1/CTLA-4)2023年销售额为13.58亿元,占产品总销售额83%,不仅抵消了其他产品51%的销售额下滑,还为总销售额带来高达48%的正增长。

图,康方生物业绩一览,来源:康方生物

除商业化层面的成功外,康方生物亦是BD出海的大赢家之一。依沃西(PD-1/VEGF)还未上市,就在2022年底成功BD给了美股公司Summit,仅首付款就高达5亿美元。也正是凭借依沃西的海外权益,Summit在美股中重新焕发活力,今年股价暴涨仅350%。

今年5月底,康方生物发布依沃西Ⅲ期研究HARMONi-2临床结果,再次将双抗药物推向高潮。数据显示,依沃西单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性(PD-L1 TPS≥1%)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,达到无进展生存期(PFS)的主要研究终点,获决定性胜出阳性结果,成为全球*且*在Ⅲ期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。

随即,Summit在2024年6月与康方生物修订许可协议,在原美国、加拿大、欧洲及日本的许可地区基础上,扩大至中 美洲、南美洲、中东及非洲地区。根据新修订协议,康方生物可获得7000万美元首付款和里程碑款,以及销售提成。

除两款已经上市的药物外,康方生物还有多款潜在全球首创或同类*的双抗药物,包括AK129(PD-1/LAG-3)、AK130(TIGIT/TGF-β)、AK131(PD-1/CD73)和AK132(Claudin18.2/CD47)。

03 百利天恒:玩出多抗新花样

双抗是肿瘤免疫的迭代产品,ADC是化疗的迭代产品,而免疫治疗+ADC是未来肿瘤联合治疗的核心方向之一。当多数药企还在尝试开展双抗与ADC联合治疗时,百利天恒已在双抗技术基础上研发双抗ADC,创下出海首付款之最的双抗ADC药物BL-B01D1,正是基于其自研的双抗SI-B001研制而来。

2024年7月,BL-B01D1治疗晚期实体瘤I期临床研究结果在国际*杂志《柳叶刀肿瘤》发表,在既往治疗失败的多种实体肿瘤患者中均表现出突破性疗效,特别是在多药耐药后晚期肺癌和鼻咽癌上,客观缓解率(ORR)是目前所有治疗药物中最高的。

临床数据显示,在EGFR突变非小细胞肺癌患者中,BL-B01D1客观缓解率(ORR)达52.5%,疾病控制率(DCR)达87.5%,而目前标准治疗ORR为26.7%—48.1%;在EGFR野生型非小细胞肺癌患者中,BL-B01D1的ORR达30.6%,DCR达87.1%,而目前标准治疗药物有效率仅为16.6%;在鼻咽癌患者中,BL-B01D1的ORR达37.8%,DCR达100%,而标准治疗ORR为23.5%—37.6%。

据百利天恒官网显示,BL-B01D1针对非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、乳腺癌等多种癌症开展了单药及联合用药的11项临床试验,其中,EGFR突变型非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌、HER2-HR+乳腺癌等6项临床试验已处于Ⅲ期阶段。

图:BL-B01D1临床试验开展情况,来源:百利天恒官网

既然双抗能成药,那么多抗理论上也行得通,百利天恒除了在研的SI-B001、SI-B003等双抗外,又开发了GNC-038、GNC-039和GNC-035等3款全新机制创新药,目前均已进入Ⅰ期临床试验阶段,该3款新药是全球前3个进入临床研究阶段的四体分子,此外,还有3款未披露靶点的多抗药物处于临床前阶段。

图:百利天恒多抗临床管线,来源:公司官网

在双抗的赛道上,百利天恒不仅从双抗升级到多抗,且与ADC融合开发双抗ADC,在临床开发上,又进行双抗ADC(BL-B01D1)和双抗(SI-B003)用于多种癌症的临床试验,堪称*备想象空间的选手。

04 同润生物:起得早又赶得巧

同润生物是药明生物在2018年孵化成立的biotech药企。据CDE官网显示,其从成立以来一共进行了CN201、CN202、CN401和CN1等4款1类新药的临床试验。

在创新药寒冬的持续下,包括MNC在内的药企均受到较大的资金压力,砍管线成了应对寒冬的必要手段,同润生物也不例外。据润生物官网显示,其目前的临床管线上仅剩下CN201和CN808002等两款产品,除了CN201处于临床试验阶段外,CN808002仍处于临床前阶段。

图:同润生物临床管线,来源:公司官网

安进的Blinatumomab作为全球*且*获批的CD3/CD19双抗,至今已过去十年,但仍未有相同靶点的双抗获批上市。虽然安进经营该款药物十年,才有机会将其孵化成“十亿美元分子”,但Blinatumomab自上市以来的市场表现非常稳定,年度销售额一直持续增长,这也为CD3/CD19靶点留下了良好的印象。

国内CD3/CD19双抗管线本就不多,而作为在该赛道“起床”最早的同润生物,在应对创新药寒冬的管线调整上,最终只保留了CN201。2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,同润生物公布了CN201治疗复发/难治性成人急性B淋巴细胞白血病(R/R B-ALL)Ⅰ期研究结果。

临床数据显示,在目标剂量达到20 mg及以上的剂量组,总缓解率达70%以上,且获得缓解的患者90%以上为MRD阴性。此外,在安全性方面,总体CRS发生率不到30%,且以1或2级为主,3级CRS发生率为3.9%,无4级以上CRS发生,入组的51例成人患者,尚未出现ICANS。

对比Blinatumomab治疗R/R B-ALL患者需24 h持续静脉输注,共28天的给药方式,CN201因增加了Fc段,半衰期较长,每周只需给药一次,且每次只需持续2—3h左右,患者依从性得到了显著提高。

优异的临床数据和颠覆市场现有CD19/CD3双抗给药方式的“临门一脚”,让急于布局自免领域的默沙东看中了CN201。

05 信达生物:铁树何时开花?

信达生物是国内最早布局双抗管线的药企之一,但却并没有实际成绩。

尤其是这些年信达生物在双抗上的布局,略显浮躁。对比2021年以来年报中临床管线规划,不难看出信达生物在双抗布局上的彷徨。2021年报显示,信达共有6款双抗管线;而2022年报中,IBI-321、IBI-319和IBI-315消失不见;2023年报中,之前的IBI-323又消失不见。

图:信达生物双抗管线产品变化,来源:锦缎研究院

加上在2021年消失不见的IBI-318,信达生物一共砍掉了5个双抗管线产品。更有意思的是,信达生物砍双抗管线的同时,可整体双抗管线布局却是增加的。2022年和2023年增加的4款双抗产品中,除了三抗IBI3003用于治疗肿瘤领域,其他3款分布在眼科和自免领域,而此前,其双抗布局为单一的肿瘤领域。

信达之所以这么做,或许是看到了罗氏Faricimab的潜力。Faricimab*不完整年度的销售额就达到了6.88亿美元,今年上半年更是创下21.54亿美元的销售佳绩,这让信达生物也看到了VEGF双抗在眼科领域的巨大前景。为了在眼科双抗赛道上分一杯羹,信达双抗注意力也逐渐从肿瘤转移到眼科。

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