创新药世界，最不缺的就是颠覆的故事。
从百济神州超越恒瑞医药，成了创新药一哥，再到国产CAR-T、ADC的强势崛起，颠覆不断。
在创新药阵营，一批不入流的药企，竟然也开始能做出药了。这，可能才是颠覆的。
比如去年底横空出世的百利天恒，以83以美元的交易总额，创下ADC全球*大BD。人们诧异，四川一家小仿制药企也能做出全球独一份的管线？
再比如，最近被热捧的香雪制药，其子公司香雪生命科学研发的TCR-T疗法TAEST16001被纳入突破性治疗品种名单，有望成为*上市的TCR-T。香雪制药也从一个老牌中成药企业摇身一变成为先进细胞疗法的龙头公司，只是炒作下的暴涨来得快去得也快。
创新药领域有很多不可思议的人、想法和技术，也还有一大堆炒作。正因此，割裂与颠覆感也与日俱增。
只不过，炒作归炒作，行业归行业，香雪制药们到底是怎么炼成的？在这背后，我们又该如何看待“创新”？
01 创新药最颠覆
当创新成为产业主旋律，转型成了所有传统药企的当务之急。
然而，传统与创新的对立，仿制与原创的鸿沟，大多数人认为，传统药企已经掉队，无论企业大小，包括老大哥恒瑞医药都难逃致命一问：一个做仿制药的怎么做得出创新药？
尤其是，2018年国产的PD-1的上市和两大交易所对未盈利生物药企的开口，整个资本和产业端，一起将创新药行业推向最顶峰，创新药领域一时风光无两，而传统药企一度成了最落寞的存在。
实际上，在创新药研发领域，传统药企慢了一拍，但并不意味彻底失去机会。
因此，随着时间的发展，一些大药企的转型，比如恒瑞医药、翰森制药与石药集团等这些老牌劲旅，虽并非一帆风顺，但却顺理成章，因为他们有钱有人有资源。
颠覆则始于，百济神州超越恒瑞，成了创新药一哥。
2022年，前者的创新药收入首度超过后者。这意味着，国内创新药市场的龙头老大易主了。年轻的百济神州，还在飙进，或许很快整体营收就将超越恒瑞医药。
一批biotech新面孔也开始崭露头角。比如正在爆发的小核酸药物领域，成立于2021年的舶望制药，与诺华达成了首付款1.85亿美元、潜在交易总额41.65亿美元的合作，共同开发多款心血管siRNA药物；
2020年成立的宜联生物，则凭借其新一代ADC的故事，先后与罗氏、BioNTech达成合作。
新一代biotech的研发成果开始出现，在市场预料之中，因为它们本就是为创新而生。
真正的颠覆或许是，一批不入流的药企，竟然也开始能做出药了。
前有2023年横空出世的百利天恒。12月12日，百利天恒研发的双抗ADC药物BL-B01D1，以高达83亿美元的总交易额license out给百时美施贵宝。
这不仅创下国内创新药license out交易的首付款纪录，也一举刷新了全球ADC单药交易总价的纪录。
百利天恒是谁？在此之前，它的标签更多是“一家四川仿制药企”。
后有A股新晋细胞疗法龙头香雪制药，借着海外*TCR-T疗法上市的东风，11个交易日涨幅达227.5%。
其子公司香雪生命科学研发的TAEST16001注射液被纳入突破性治疗品种名单，有望成为中国*上市的TCR-T细胞治疗药物。
香雪制药是谁？在此之前，它的标签更多是“抗感染中成药企”。但这一次，香雪的逻辑变了，从一个老牌中成药企业摇身一变成为先进细胞疗法的龙头公司。
回过头来看，香雪制药们到底是怎么炼成的？
02 香雪们是怎么炼成的
先来看香雪制药。
作为一家老牌中药企业，它既没有其他大药企雄厚的体制内资源，也没有任性买买买的家底，一个靠中药材和口服液的公司，是如何摘得*国产TCR-T疗法桂冠的？
故事还要从2012年说起。当年，细胞免疫治疗领域的大牛李懿回国，加入中国科学院广州生物医药与健康研究院，建立了研究平台，但仍需要找企业落地。
李懿在牛津大学创立的Avidex任职时，发明了TCR的引导进化技术并以此分离优化出了全球*个人源高亲和可溶性TCR，打通了TCR由科研走向临床的关卡。得益于这一关键技术突破，TCR-T龙头公司Immuncore逐渐从牛津大学孵化的一家早期生物技术公司发展为拥有多个临床阶段产品的公司。
回国后，在机缘巧合下，李懿结识了香雪制药董事长王永辉，二人商定在香雪制药内部成立生命科学研究中心，联合建立实验室。
从2013年开始，香雪制药拉来以李懿和龚海平为首的科学家，这才有了后来做TCR-T的香雪生命科学。
在外界报道中，香雪制药付出的代价是，5年1.8亿资金用于TCR-T项目的推进。其中，TAEST16001进展最快，根据其在今年ASCO会上展示的壁报数据，截至2024年4月，8名受试者者入选TAEST16001的II期临床试验，*缓解率为50%，中位无进展生存期（mPFS）为5.9个月。
从行业层面看，TCR-T龙头公司Immunocore、月初刚刚推进全球*TCR-T疗法获批上市的Adaptimmune，以及香雪生命科学，这三家的研发团队在10多年前其实是一家，也就是李懿供职过的Avidex。
从这个角度来说，目前走在一线的几款TCR-T产品，都只是当时从学界转化出来的几项技术在不同的国家和企业同时走向落地。
所谓TCR-T，从机制看与CAR-T大同小异。而相比于CAR-T，TCR因为更类似于人体中的天然T细胞（CAR只是片段），不仅安全性更好，并且通过TCR-CD3复合物向胞内传递刺激信号，因此，TCR-T不光能够识别肿瘤表面的抗原，更能够识别肿瘤内部的抗原。也是因此，TCR-T更适合应用于实体瘤治疗。
即使是前景广阔的领域，也需要实际成果来证明其价值。CAR-T疗法之所以广为人知，很大程度上得益于像艾米丽这样的成功案例，随后多款产品陆续上市，开启了细胞治疗的新时代。
TCR-T疗法虽然理论上具有巨大的潜力，但至今还没有真正在市场上站稳脚跟的产品。
回到12年前，不是很多企业愿意拿出上亿的资金，并且每年持续输血，去押注一个未来不是很确定的赛道。香雪为此付出的代价也不小，目前公司超过70%的负债率，与济川药业等同行20%左右的负债率相比，要高出不少。
再来看百利天恒。
其发展历史可以追溯至1996年，做仿制药起家。当年百利天恒的前身百利药业成立，在创始人朱义的带领下，推出了*仿制药利巴韦林颗粒，一度成为大单品。
朱义的职业生涯也“不同寻常”，本科学的无线电，后来是复旦大学生物物理硕士、川大企业金融博士。做过房地产，成立百利药业走仿制药路线后，带着销售队伍在一线拼杀。
而在药品带量采购、一致性评价等的影响下，公司仿制药业务营收逐年下滑，亏损更是不断加大。没人会相信这样的仿制药企会在创新药领域闯出名堂。以至于，其与BMS的交易宣布后，还有人问，百利天恒是谁？
而早在2008年，朱义已开始涉足创新药。遗憾的是，折腾几年后，多个项目全部宣告失败。
但他并没有放弃做创新药，2014年，其在西雅图成立了一家聚焦肿瘤类药物研发的创新药企——Systimmune.LTD，并组建研发团队。
当时，朱义写了一份公司未来十年规划的手稿：双抗、多抗、ADC药物。当时，TDM1上市并未引起业界的关注，ADC药物在美国正处于低谷，而他却提出要去做双抗ADC。
大家认为，单抗ADC毒性问题都暂时没有解决掉，双抗ADC的不确定性只会更高。但朱义认为，技术问题是可以解决的，无非是需要时间和投入：如果出现了风险，就去加强风险承受能力；资源不够，那就再去思考怎么把资源找回来。
2023年6月，百利天恒在ASCO会上汇报BL-B01D1的*人体临床I期研究数据。BL-B01D1，正是在2014年不被看好，但百利天恒研发的双抗ADC。
结果显示，在可进行疗效评估的139例患者中，中位随访4.1个月时，整体ORR为45.3%，其中EGFR突变型NSCLC的ORR达到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR为44.9%、NPC患者的为53.6%。
正是这样的数据，促成了其与BMS的合作。
03 撕掉“标签”
在市场眼中，中国仿制药企转型，真正顺畅的路径，或许只有一个。
那就是，做成一个巨无霸，在拥有非常多的资源之后，去并购一个已经成型的创新药体系，或者license in真正的创新药，但绝大多数仿制药企的体量都不够。
而质疑规模较小的传统药企转型，*的论据就是，国外新药研制动辄耗时十年，花费十亿美金，一个仿制药企，一年利润只有几千万人民币，凭什么去做真正的创新药？
客观来说，这样的质疑是合理且正常的。但也正是这种固化的思维方式，增加了创新药领域的割裂感和颠覆感。
比如，无论香雪制药还是百利天恒，都让我们看到，不入流的药企，居然也能做出创新药了。
不可否认，香雪制药的股价大涨背后是一波基于预期的炒作，之后临床结果如何，尚不可知，炒作的暴涨更是来得快去得也快。实际上，其临床数据也遭到了部分业内人士质疑，比如样本量为何这么少？8名患者又是如何筛选的？在海外样本量增加的前提下又能否复现一样亮眼的数据？
一切还有待时间的验证。
百利天恒此前公布临床数据后，也曾被质疑。而当其与BMS达成合作后，又被视作国内创新药领域的一匹“黑马”。同样是一款药，在获得大药企背书后，市场的态度迅速发生转变。
这背后，更多是“标签”的作用。与其直接判断药物本身价值，不如看看是谁做的、谁投的、谁买的，基于这样的“标签”更易得出新的、被认可的结论。
尽管谁做的、谁买的固然重要，但即便是*的研究人员也无法违背行业的客观规律；*的跨国药企，也无法保证每个项目、每笔交易的成功率。
或许，我们是时候去“标签”化思考，正确看待“创新”这件事了。
在所有领域，很多时候别人觉得做不到的事情，真正下定决心去做，也不一定有想象中那么困难。就像今年奥运会打破欧美人垄断的运动员们，游泳界的潘展乐、网球queen郑钦文等。
同样的道理也适用于创新药领域。这里没有想当然，也没有不可能，更多是必然与偶然的结合。
回归创新药研发逻辑，当下香雪制药、百利天恒所呈现出来的成绩，本质上，更多的是10年前开始创新布局的一个结果；而决定它们3年、5年后如何的关键因素，则是当下的布局与投入。
无论biotech还是传统大药企、小药企，没有人能随随便便成功，既需要钱、人和策略，更需要前进与坚持。更何况，创新本就是一场发散性竞争。
药品研发并没有*的中心，核心取决于产品疗效。而决定疗效的，是不同的原理和技术路线，没人可以垄断、预设结果。
因为，药无定数。
