近日，一款新的细胞疗法点燃了投资者的热情。
在大洋彼岸，Adaptimmune的TCR-T疗法药物Tecelra获得FDA批准上市，成为全世界*上市的TCR-T药物。在CAR-T还在血液瘤适应症中寻求突破时，该疗法直接被批准了实体瘤适应症——滑膜肉瘤。
而恰巧国内方面也来了新的消息，香雪制药的TCR-T药物TAEST16001注射液被CDE纳入突破性治疗品种名单，大大加快了临床和审批上市的进程。
而今日，又以该疗法的新消息传来：老树东北制药开出了新花——收购了在TCR-T疗法深耕的公司鼎成肽源。
该疗法的备受重视并不是偶然，由于对实体瘤的显著作用，它的适应症空间将要比CAR-T大非常多，未来随着靶点的拓展，它的商业化价值或许将远超现在的估量。
01 TCR-T——另辟蹊径的细胞疗法
TCR-T与CAR-T疗法步骤是看起来是大体相似的。基本思路都是提取患者的血液，在血液中分离和纯化T细胞。然后对T细胞进行在体外进行基因修饰使其能够特异性识别特定抗原，使其成为CAR-T或TCR-T细胞，然后再将成品细胞在体外进行培养扩增，最后注射进入患者体内。
但在疗法机制上，二者有较大差距。概括来说，CAR-T疗法中的T细胞靶向的是谁呢？是血液瘤细胞例如B细胞表面的抗原，最经典的抗原自然是CD19和BCMA。而这也造成了CAR-T的局限性，首先是实体瘤用的靶点基本都不是肿瘤特异性靶点，其在正常细胞上也会适当表达，这对其安全性造成了巨大的挑战，而血液瘤不同，虽然正常B细胞也会被攻击，但只要患者造血功能正常便能及时恢复。此外，就是CAR-T细胞是识别肿瘤细胞表面抗原来杀灭肿瘤的，但实体瘤微环境相当复杂，其内部太多不规则的血管和细胞，大大影响了CAR-T与癌细胞的接触。
而TCR-T疗法具体杀灭肿瘤细胞的过程是如何的呢？核心在于TCR与MHC两个关键概念。组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）是细胞表面的蛋白质，它可以呈递细胞内部的蛋白抗原片段到细胞表面。TCR是T细胞表面的特异性受体。其通过识别并结合特定细胞上的MHC呈递的抗原，从而激活T细胞。另外MHC可将细胞内的蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会杀死靶细胞。
一般情况下人体内天然的TCR对肿瘤细胞特定抗原的亲和力相对较低，无法大规模识别和杀死肿瘤细胞。而TCR-T疗法设计的核心理念就是改造TCR，使其拥有特异性识别肿瘤细胞的能力，从而有效识别并杀伤肿瘤细胞。
CAR-T和TCR-T二者免疫过程的区别在于是否需要MHC分子的参与。TCR-T必须通过与MHC特别分子的有效相互作用来产生免疫杀灭肿瘤细胞。而MHC分子的优势在于其可以把胞内抗原传递到细胞分子表面，从而不用局限于肿瘤细胞表面的抗原，大大拓展了实体瘤相应的靶点。而CAR-T细胞识别肿瘤表面的特异性抗原不需要MHC处理，这样可以免去一些局限性，但也较大限制了靶点的想象力。
此外，在稳定性和安全性上，TCR-T均体现了相对CAR-T非常好的优越性。CAR-T由于CAR-T细胞的大量扩增，易于引发细胞因子释放综合征，这已经是老生常谈。而在临床试验中，TCR-T的副反应则明显发生率较低。此外，TCR-T的基因改造并不会导入人为改造的基因，免疫原性低，可以使得改造后的TCR-T细胞在人体内存活时间大大延长。
02 先驱者Adaptimmune
在TCR-T领域，Adaptimmune(ADAP)应该是*个举起火把的人。
十年饮冰，难凉热血，这是biotech的常态，也是其创始人应该有的品质。ADAP成立于2008年，2014年入选Fierce15榜单，成为明星biotech之一。次年，其在美股上市，募资1.5亿美元。
值得注意的是，在2019年，ADAP购买了日本Noile-Immune公司的PRIME技术，用于T细胞的增殖诱导和迁移增强。而另一家购买该技术的biotech现在已经名扬四海，它的名字叫传奇生物。
其首发管线就是近期获批上市的FIC——Afami-cel，靶向MAGE-A4，适应症为滑膜肉瘤。
而TCR-T在首先寻求突破的适应症上，往往都会选择软组织肉瘤。在美国每年有13000例新发软组织肿瘤患者，其中5-10%为滑膜肉瘤，五年生存率仅为20%。也有说法，软组织肉瘤的真实发病率被低估，特别是在2001年之前，很大一部分胃肠道间质瘤（GIST）患者可能没有被纳入肿瘤登记数据库。
目前该领域的疗法也较为传统，除了一些化疗药物外，比较经典的药物是帕唑帕尼——一种多蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂，由葛兰史塔克研发，它的FDA获批时间已经要追溯到2009年了。而近年来，由其与PD-1单抗联合用药是比较主流的治疗策略。帕唑帕尼的销售峰值在2014年，为7.32亿美元左右。
这也从侧面折射出这次Afami-cel的获批，对该项适应症具有里程碑式的意义。其加速获批也主要是依赖于SPEARHEAD-1的实验结果。
SPEARHEAD-1是一项单臂、开放标签、2期试验，将16岁以上诊断为晚期滑膜肉瘤或黏液样脂肪肉瘤/黏液样圆细胞脂肪肉瘤的患者纳入试验1队列。患者基线上，必须既往接受过蒽环类药物或含异环磷酰胺方案的治疗。
结果显示，患者的ORR为43%，中位至缓解时间为4.9周，中位DOR为6个月，总生存期上，队列1患者的中位总生存期约为17个月。对afami- cell治疗有反应的患者在治疗后2年有70%的机会存活。
这个数据所弥补的，是目前该适应症后线治疗的稀缺性，目前仍然是上个时代的主流药物在苦苦支撑，前线药物无非是主流的化疗药物，而后线药物目前也只有帕唑帕尼和艾日布林等少数小分子药物可用，只有少数特殊情况才能用K药等抗体药物。如此情况之下，一款优异的后线疗法无疑是该适应症一支强大的生力军。
销售方面，该药的定价比市面上主流的CAR-T疗法还要高出许多，达到了72.7万美金/针。公司预计每年将会有数百例病人接受TECELRA®的治疗，其产品以目前的适应症来看，年销售额峰值可能将达4亿美元。
但笔者认为，该公司的后续管线和适应症拓展，远比这个这个FIC目前的适应症具有想象力空间。
其另一条同时正在开发的管线lete-cel 目前正处于临床II期阶段，靶向NY-ESO-1，其适应症为该靶点阳性的滑膜肉瘤和黏液样圆细胞脂肪肉瘤。根据其临床I期数据，在73例接受Lete-cel治疗的患者中，45例可评价疗效，其ORR率达到了40%，且中位缓解持续时间为10.6个月。对于I期来说，这已经是个不小的样本量，足以代表相对丰富的信息。
这两条管线的并行推进，目的则是对软组织肉瘤进行更加广泛的覆盖。据预测，lete-cel的销售峰值同样可以达到4亿美元。但TCR-T疗法的想象力，还可以得到更大拓展。
ADAP的第三条管线：uza-cel便着重在拓展适应症。其目前的铂耐药卵巢癌适应症已经进展到了临床II期阶段，而该适应症人群远大于前者。在美国，卵巢癌是妇科肿瘤首位的致死原因，在所有肿瘤中排第五位。根据美国癌症协会(ACS)的估计，2021年美国有超过2.1万例卵巢癌新发病例，超过1.3万人死于卵巢癌。
此外，uza-cel的另外两条早期前线治疗适应症的管线也推进到了临床I期阶段，其中一条管线是尿路上皮癌，另一条是头颈癌。这几个适应症Afami-cel的相对首发适应症而言，人数也得到了数倍的扩增
如果说前几天获批的Afami-cel只是开胃小菜与市场试验品，那么uza-cel才是真正横扫市场的TCR-T疗法的饕餮盛宴。
03 巧合发生——国内同时惊现Breaking News
就在ADAP获批的同时，国内的香雪制药也传来了TCR-T获得突破性进展的消息——TAEST16001被纳入突破性治疗品种名单。
香雪制药这家公司其实在二级市场名气并不大，因为它其实是做中药起家的公司，能够下定决心去跨界拓展如此前沿的疗法，决心令人感叹。
TAEST16001靶向NY-ESO-1，适应症为HLA-A*02:01阳性且表达NY-ESO-1抗原的晚期软组织肉瘤患者。该管线是中国*获得IND批件的TCR-T产品，也是我国*进入II期临床的TCR-T管线。并且其临床进度，比起同靶点的lete-cel丝毫不差。
根据2024年ASCO大会上展出的II期临床数据，该II期临床有其局限性：受试者太少，仅有8名患者。由独立影像评估委员会（IRC）评估的*缓解率为50%（4/8）。由IRC和研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）均为5.9个月。目前仍在随访状态。
这不是其*次亮相该ASCO，事实上，其I期临床结果已经亮相过2022年ASCO。根据其I期临床数据，肿瘤客观缓解率(ORR)达到41.7%，与let-cel的数据相当。而I期研究结果也刊登在了IF约为17的期刊：《Cell Reports Medicine》上。
但该药的商业价值的催化真的值得目前香雪制药连续好几天20%的涨幅吗？目前来看值得商榷。因为目前let-cel与其具有非常相似的数据和进度，可比性较高，目前let-cel的销售峰值预估为4亿美元，并且美国的定价普遍比中国高，其定价可以达到70亿美元以上。按照CAR-T的定价来看，美国的定价换算成人民币大约是中国定价的2.5-3倍左右，按照三倍来计算，该药在中国的定价大约为170万元。但中国的总人数比美国高，但中国肯定无法医保报销，且人均收入不如美国的情况下，如果按照治疗人数1.5倍来进行估算，那么该药的销售峰值大约为14-15亿元。
但如果再考虑CAR-T疗法在中国销售上不及预期的情况，目前中国市场对该药物的接受程度并不乐观。以药明巨诺的CAR-T贝诺达为例，它2021年9月上市，第二个完整年度的2023年开出的处方184张，整个公司营收仅仅1.74亿元。因此，TCR-T真正的销售峰值还需要继续再向下调低预期。
事实上，该药获批突破性疗法确实应该获得一定股价催化，但目前该公司也有一定的不利因素，最近三年累计亏损16亿元，2020年之前都处于盈利状态，2020年归母净利润为7200万元。所幸目前亏损正在同比缩窄，2023年亏损仅为2021年一半左右。
此外，目前该公司的现金储备也值得商榷，目前2023年其现金储备仅剩1.5亿左右，而在2020年其现金储备为6.1亿元。其负债率也处于逐步上升的趋势，从2020年9月底的57.07%到了2023年9月底的70.79%。
从这里也可以看到该公司All in TCR-T疗法的决心，就看其能否依靠自己独立跑出，熬到商业化放量夜尽天明的那天。
而今天，由于TCR-T居高不下的热度，东北制药也迎来了股价的大涨，原因是收购鼎成肽源而被投资者们发现且炒作，也从侧面印证了投资者对该药物的关注度。但收购如此前沿的疗法是一体两面的事情，同时也面临着风险。
鼎成肽源目前还没有TCR-T产品进入临床阶段，属于较为早期的biotech，其进展最快的DCTY1102目前走到IND申报阶段。不过它的靶点很有意思，为KRAS G12D，该靶点主要针对的适应症是胰腺癌和肠癌，。KRAS基因是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，其突变频率在胰腺癌中为35%、结直肠癌为13%和非小细胞肺癌4%。
该靶点从前成药性较为困难，近期终于取得了突破。而走的最快的，是医药一哥恒瑞的HRS-4642。根据其在ESMO2023年会上公布的I期临床阶段性报告，已入组的18例受试者中（肺腺癌n=10，结直肠癌n=5，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各1例），1例达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受试者靶病灶缩小。其中10例NSCLC患者中，1例达到PR，DCR高达90.0%，62.5%的患者靶病灶缩小。数据相当可观。
这可能也体现了老牌药企在收购优质项目上独到的眼光，DCTY1102在未来的TCR-T疗法的适应症拓展上，将起到的作用不可估量。但前沿疗法的背后，也存在有一定“赌”的成分，目前KRAS G12D这个靶点的TCR-T疗法大多只存在于学术文献的个例之中，真正商业化能不能成功，带有极大的不确定性。而东北制药在这点与香雪有相同之处，都在下一代疗法上愿意去冒风险，完成自身向创新药研发企业的转型。
结语：TCR-T疗法在近期频出热点，背后折射出的投资者们对细胞疗法由血液瘤到实体瘤拓展的期待，而如今这个期待距离变成现实，已经不再遥远。
