11月3日晚，金斯瑞生物科技发布公告：传奇生物全资子公司传奇爱尔兰与诺华就靶向DLL3 CAR-T疗法签订了*全球许可协议，诺华获得自体CAR-T细胞疗法候选药物LB2102的全球*权利，同时可以将其TCharge平台应用于以上候选药物的生产；而传奇生物将获得1亿美元的预付款、潜在高达10.1亿美元的里程碑付款及分级特许权使用费。
LB2102早在2022年11月底就获得美国FDA批准临床，目前处于临床1期；对于临床1期的药物，传奇生物此次License out的1亿美金首付款体量可以排到国产早期临床药物出海前三。
不过对于传奇生物11月13日当晚的走势而言，呈现出高开低走的行情走势，似乎市场投资者对该笔交易并不买账。
就传奇生物在美股超850亿人民币的市值，这样一个总价不超过12美金的交易，的确对公司的影响幅度有限，但也可以从市场走势和舆论中看到：对于传奇生物将DLL3 CAR-T对外授权的时机，投资者们存在分歧。
01 DLL3靶点的价值
Delta样配体3（DLL3）是一种Notch抑制性配体。DLL3在正常生理条件下在多个组织中的表达量较低。然而，在某些肿瘤类型（如小细胞肺癌）中，DLL3被发现高度表达，这使得DLL3成为研究和开发针对肿瘤的治疗靶点的关注点之一。
尽管DLL3本身的功能尚不明确，但在SCLC中， DLL3与Notch1受体结合，将抑制Notch信号活化，导致靶基因HES1、HEY1的表达下调，解除对肿瘤的抑制作用，促进小细胞肺癌（SCLC）的发生发展。同时，DLL3的过表达，不仅可以增强SCLC肿瘤细胞耐药性，还与部分其他肿瘤的恶化和较差的生存结果相关。
值得注意的是，仅仅小细胞肺癌这个适应症，便能让DLL3靶向治疗药物迸发出巨大的价值。
小细胞肺癌尽管仅占全部肺癌类型的15%-20%，但却是侵袭性高、预后最差的类型之一，大约70％患者确诊时已进展为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），失去了手术机会。卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案是既往ES-SCLC标准治疗方案，但化疗的中位总生存期始终未突破1年。
近年来，PD-1等免疫治疗药物的迭代，使得广泛期小细胞肺癌的中位总生存提升至15.8个月，但仍需更优的创新药物提升患者的总生存期获益。
DLL3靶点与小细胞肺癌之间千丝万缕的联系及后续的开发价值，也能从不同的角度来窥见。
2016年4月，艾伯维曾经以102亿美元（58亿美元首付款+40亿美元的里程碑付款）收购Stemcentrx公司，其核心资产为一款靶向DLL3的ADC药物Rova-T（当时处于临床三期、重点适应症为小细胞肺癌），以期Rova-T在上市后能够给公司带来数十亿美元的销售额；可惜的是，Rova-T多项临床上的应答率和治疗效果令人失望，最终临床以失败告终。
目前，全球已经有多款靶向DLL3的创新药物进入临床阶段，药物形式多样，包括双抗、CAR-T、CAR-NK、三抗等。其中，进展最快的还要属安进的DLL3/CD3双抗AMG757，已经进入临床三期。
另外，已获批广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）适应症的上市药物也展现出极大的商业化韧性。如阿斯利康的PD-1德瓦鲁单抗在K药、O药等强劲对手的挤压下，凭借着在肺癌领域的大放异彩，近年实现了连续高速的同比增长，公司重点提到得益于小细胞肺癌适应症的快速放量。
02 BCMA CAR-T后，传奇最备受瞩目的管线
传奇生物作为国产CAR-T出海的领头羊，在海外顺利获批放量后，投资者自然把眼光放在了公司在研的管线上，以期待公司产品矩阵的更加丰富。
但以CAR-T目前的能力圈，很难在血液瘤领域找到多发性骨髓瘤这样的的大适应症，同时也不具备多年以前的良好竞争格局和先发优势；所以，投资者更关注公司在实体瘤上的突破。
另一方面，市场投资者也从传奇生物的管线临床中瞧见端倪，公司在自体疗法领域除了BCMA CAR-T外还布局了GPC3、CLDN18.2、DLL3，同种异体疗法领域则布局了BCMA、CLL1/CD33等靶点；不过，从临床申报层面，目前只有靶向CLDN18.2、DLL3的自体CAR-T疗法有海外临床布局，其余均为国内申报，这也展现出传奇生物对在研管线的有所侧重。
从全球进展来看，自体CLDN18.2 CAR-T疗法传奇生物并不具备*优势，更早申报的国内企业还有科济药业、易慕峰等，同时还有一众ADC管线走在前面；而自体DLL3 CAR-T疗法，传奇生物的LB2102可能仅次于安进的竞品，竞争格局更为良好。
传奇生物的实体瘤自体CAR-T，为什么能获得诺华的青睐？
除了针对DLL3靶点的开发潜力和管线*优势外，LB2102使用了VHH抗体技术和克服肿瘤微环境抑制因素的“武装”CAR-T技术。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。
这些改造，可能也成为LB2102对外授权的关键。
传奇生物的VHH抗体技术被投资者熟知，其采用羊驼类动物产生只含重链的纳米抗体（只包含了纳米抗体的可变区片段），不仅可以结合传统抗体无法靶向的创新表位，同时还可以多个VHH连接起来靶向不同抗原。
众所周知，之所以CAR-T技术迟迟未在实体瘤领域取得突破性进展，实体瘤的肿瘤微环境（TME）起到了重要的作用。据传奇生物管理层介绍，TME存在多种抑制T细胞活性的免疫抑制细胞和细胞因子，找到肿瘤特异性表达的抗原并不容易，所以，传奇生物重点开发了“武装技术”，不仅在T细胞表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），同时还表达其它的蛋白或者受体来对抗肿瘤微环境中的抑制因子，以达到抗干扰且保持细胞疗法的增殖能力。
综上而言，LB2102作为传奇生物在实体瘤自体CAR-T竞争格局*、进度*的管线，无疑拥有巨大的价值，但这也是投资者的*分歧点所在。若是传奇生物继续推进该管线到临床后期，顺利完全有可能造就一个比BCMA CAR-T更大的授权交易；而公司则选择了在早期临床阶段授权给了诺华，在锁定收益的同时转嫁了未来的风险。
03 不同的战略考量？
有人提到，这可能是传奇生物All in已商业化重磅产品的战略考量；也有人提到，传奇生物同时推进多个海外临床，此举是面临比较大的资金压力所做出的取舍。
两大观点均有一定道理。
从国内Biotech的现金储备分析，传奇生物最新的现金储备达到了12.33亿美元，可以排到前三之列；即便是考虑剔除掉总负债的净现金指标，净现金近52亿元，排名依旧在前三甲（数据截至2023H1）。
值得注意的是，从传奇生物BCMA CAR-T的销售趋势分析，今年产品销售额有望达到5亿美元，并有望短时间内冲击10亿美金的销售额。而海外市场，强生和传奇生物是55分成，随着销售额的增长，传奇生物的资金焦虑大概率能得到较好的缓解。
以传奇生物近几年的财报来看，公司最主要的成本支出主要是研发费用、行政费用的快速增长。有强生这种MNC的强劲商业化支持，丝毫不需要担心销售费用增长和效率问题。
尽管亏损缩减是可以见到的，但每年超4亿美金的亏损依旧让现金储备充足的传奇生物有点“吃不消”，尤其在2023H1有着扩大的迹象（上半年净亏损超过3亿美金），这同时也能从公司募资动作频繁可察觉出。
另外，对于传奇生物来说，公司的BCMA CAR-T已经正式成为多发性骨髓瘤（MM）末线治疗销售额最高的药物。当前，传奇生物BCMA CAR-T针对MM前线治疗正开展多项临床，随着后续多个临床兑现，有望将该产品的销售峰值爬坡至管理层所给出的50亿美金目标；若真能如愿，届时传奇生物的现金储备预计将相当丰厚，亦有能力持续开发新一代的CAR-T技术。
不过，也不排除传奇生物将较为成熟的自体CAR-T平台进行变现和风险转嫁，同时将更多的投入押注到更新的技术平台，目前我们看到公司已经布局了同种异体CAR-NK技术平台、γδ T细胞疗法平台，公司正在显然为下一代的技术平台在做准备。
结语：尽管投资者对过早的卖掉DLL3 CAR-T有着遗憾之情，我们且看传奇生物在下怎样的一盘棋，公司市值的重头戏还是在BCMA CAR-T爬坡。
