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热门靶点的成药性突破正在酝酿成为重磅炸弹

看似国内创新药企们在OX-40热闹非凡,实则几乎可以看到几乎9成以上的布局适应症为肿瘤。

一个热门靶点的成药性出现突破,正在酝酿成为重磅炸弹。

10月13号,赛诺菲靶向OX40-配体单抗Amlitelimab在2b期试验STREAM-AD达成主要终点,可显著缓解中度到重度特应性皮炎(AD)成人患者的症状。凭借该项临床数据,Amlitelimab有望成为潜在“同类首创”靶向OX40-配体单抗。

10月12日,Astria Therapeutics宣布已与Ichnos Sciences达成许可协议,将开发OX40产品组合,交易条件包括1500万美元首付和潜在3.05亿美元里程碑,用于治疗特应性皮炎(AD)和其他过敏性&免疫性疾病。

OX-40靶点的热度在提升,但也并非一朝一夕之功。在肿瘤领域,辉瑞、罗氏的OX-40激动剂因疗效不佳而失败,百时美施贵宝、GSK、阿斯利康同样有类似遭遇,现有进入临床后期安进、赛诺菲的OX-40抗体,均在自免取得突破。

安进、赛诺菲的OX-40分子,全部源自于外购。2021年6月,安进以4亿美元首付款和8.5亿美元的里程碑付款从协和麒麟引进Rocatinlimab;赛诺菲的Amlitelimab原本由Kymab研发,2021年11月赛诺菲以14.5亿美元收购了Kymab。

在2022年全球自免领域制药巨头TOP10的排名中,赛诺菲和安进分别排名第四和第六,两者曾产出像度普利尤单抗、依那西普这样的重磅炸弹,这也给两者共同下重注OX-40靶点的前景增添了更多色彩。

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OX-40,肿瘤和自免领域的多面手

OX40(又称CD134)是一个属于肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的细胞表面蛋白,主要在活化的T细胞上表达。

曾有人将PD-1抗体等免疫检查点抑制剂的作用喻为“去掉抑制免疫系统的刹车”,而将OX-40抗体等刺激免疫反应疗法喻为“踩下免疫系统的油门”。众所周知,T细胞的激活是机体免疫应答的核心,从上述这段比喻中看出,OX-40在调节T细胞的活动和生存方面,起到重要作用。

OX40本身的独特机制,决定了其广阔的市场潜力,及研发者对其开发策略的多样性。如OX40可以广泛地抑制多种疾病相关信号通路,能够在多种适应症中展露治疗潜力;再如OX40可以抑制记忆T细胞,往往在停药后病人还能持续应答。

目前,全球OX40的研发方向主要聚焦在肿瘤、自免两大领域。

在肿瘤领域,OX40与OX40L共刺激信号进行肿瘤治疗是最主要的研究方向之一,研发管线多为OX40激动剂;其主要原理是OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活,增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达,增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应,从而起到灭杀肿瘤细胞作用。

值得注意的是,OX40在多种不同肿瘤组织中的浸润性淋巴细胞表面均有表达,包括乳腺癌、黑色素瘤、B细胞淋巴瘤和头颈癌等,可探索的适应症市场天花板很高;同时,免疫检查点抑制剂与靶向共刺激受体的组合疗法(如PD-1和OX-40联用)也成为时下的热门探索方向,不仅帮助肿瘤患者去掉刹车,还要踩下油门,强化对肿瘤的杀伤效果。

在自免领域,药物主要研发方向为OX40或其配体OX40L的抗体,通过阻断OX40与OX40L的结合改善自身抗原特异性T细胞反应,并降低自免疾病中的免疫活性。

OX40作为上游调控蛋白,可调节多种异常活化的病理性T细胞的增殖、活化、记忆形成,可对Th1/Th2/Th17/Th22等多种T细胞介导炎症应答的起始和放大进行抑制。

由此,可以解释OX40抗体为何在治疗特应性皮炎、斑秃、类风湿关节炎、银屑病关节炎、移植物抗宿主病、哮喘等等多个适应症中都具备一定潜力。

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在特应性皮炎领域,OX40率先绽放光芒

无论是赛诺菲的OX40L抗体Amlitelimab还是安进的OX40抗体,均率先在特应性皮炎适应症上取得突破性进展。

鉴于目前IL-4Rα抗体在特应性皮炎(AD)所展现出的强势,市场必定会将赛诺菲的Amlitelimab数据与之进行对比。

我们不妨以特应性皮炎常用的两大终点:总体评估评分(IGA)和皮损消退面积≥75%(EASI-75),对Amlitelimab和Dupilumab(赛诺菲达必妥)进行非头对头的比较(不同临床基线不同,仅供参考)。

(图源:国信证券)

IGA评分层面,Amlitelimab治疗组22.1%和45.5%患者在第16周和第24周达到 IGA 0/1(完全清除/基本清除),而安慰剂组患者达到IGA 0/1对应比例为5.1%和11.4%;而Dupilumab两项临床的16周数据相比安慰剂组分别是38%对10%、36%对9%;纸面上看,Amlitelimab数据略逊于Dupilumab。

EASI-75评分层面,Amlitelimab治疗组分别有40.3%和54.5%患者在第16周和第24周达到大于75%的皮损消退面积,对应安慰剂组的比例为11.4%和17.7%;在Dupilumab的16周数据中,其对安慰剂的EASI-75数据分别为51% vs 15%、44% vs 12%;剔除掉安慰剂的影响,两者在该数据角度效力相仿。

还值得注意的是,在一些问题上,OX-40抗体相比IL-4Rα抗体给出了更优解。

瘙痒伴随着几乎所有特应性皮炎患者,而且越挠越痒,这主要是由Th2细胞产生的一些细胞因子(如IL-4、IL-13等)刺激皮肤产生IL-31(瘙痒因子)。IL-31不仅主引起瘙痒,而且用手挠会加重炎症反应,同时又促进IL-31的表达,如此循环的结果就是越挠越痒。

IL-4Ra作为下游通路,相关抑制剂并不能很好解决这个问题。而OX-40(L)作为T细胞二级共刺激信号,可阻断两者的相互作用调控Th1/Th2/Th17/Th22通路,从而一定程度可以解决特应性皮炎的瘙痒问题。安进Rocatinlimab的IIb期临床数据,就在NRS这一指标上展现出优于Dupilumab的潜力。

另外,基于前文叙述的OX40可抑制记忆T细胞的机理,我们可以看到如Rocatinlimab、Amlitelimab和Telazorlimab等OX-40相关分子的临床研究中,大多数特应性皮炎患者在停药4个月甚至半年后均能维持较好的治疗效果,有着长效缓解的优点,同时不额外增加安全性问题。

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国内OX40的热烈战争

看似国内创新药企们在OX-40热闹非凡,实则几乎可以看到几乎9成以上的布局适应症为肿瘤。

在OX-40靶点布局上,信达生物的IBI-101在2019年2月率先进入临床,主要作用机制走的是激动剂的路线,旨在增强效应T细胞的活化,并介导调节性T细胞的清除,从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用;另外,当时还有一款OX40/PD-L1双抗IBI-327处于临床前阶段;但在最新2023年公司中报中,这两条管线已经找不到了,大概率是进展不顺利而被优化。

另一个较强大的*者是百济神州的BGB-A445,据资料显示,BGB-A445与其他大部分在研OX40抗体存在差异,其不通过阻断OX40/OX40L结合发挥作用;2023年百济神州中报显示:BGB-A445联合替雷利珠单抗探索实体瘤治疗的临床已经推进到二期,算是当下国内进度最快的OX40抗体之一。

国内通过研发OX-40靶点开发自免适应症的Biotech几乎少得可怜,目前已披露*进入临床阶段的分子是和黄医药和创响生物开发的IMG-007,是一种人源化IgG1单抗,可特异性地结合OX40受体并阻断OX40与OX40L之间的信号传导,特点是具有超长半衰期和没有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应,目前IMG-007正通过一起临床探索其在AD领域的安全性和更低给药频率的效果。

整体来看,虽然有大量管线处于临床阶段(但相当一部分可能是“僵尸”),国内OX-40抗体对自免大适应症的开发仍存在较大差异化机会。

结语:OX-40这个新兴靶点正在悄悄地在肿瘤之外的领域绽放光芒,这可能是大部分当年做OX-40肿瘤适应症me-too的Biotech没有想到的。可惜的是,OX-40对于肿瘤和自免治疗机制的不懂,造成了如今的空白地带。

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