当跟随策略不再奏效，投入产出比不断降低，创新药江湖的秩序正在重排，所有人都在寻找新的出路。
眼下，当所有人都在言必谈FIC与创新的关系、意义之际，一个“不合时宜”的策略再度进入人们视线——老靶点新用。
这并不是什么新鲜事，不少海外药企也一直在围绕老靶点做文章，甚至有药企利用这一模式，赚到了10亿美金。
而在国内，上海谊众可能要算这一策略的大赢家，靠改良型新药紫杉醇胶束，这一并不突出的产品，不仅获得了盈利，还成为*家对外分红的创新药企。
在市场眼中，上海谊众可能不够创新，但其依然为我们带来了新的思考，创新药研发该如何寻找投入产出比的*解？
或许，更多创新药企需要从新药立项这一源头思考，自己到底是要做开拓者还是颠覆者。
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从上海谊众分红说起
在一众明星biotech还在亏损中挣扎之际，一家名不见经传的biotech不仅率先实现了盈利，并开始回馈投资者，进行分红。
4月12日，上海谊众公布了2022年年度分红方案：以1.44亿股股本为基数，向全体股东每10股派发现金红利3元，合计派发现金红利4316.64万元。
放眼整个生物制药板块，能够实现盈利并且分红的biotech，*算得上是珍稀物种。
更令大部分投资者意想不到的是，相比明星biotech们的管线，就是这样一家率先分红的biotech，其实现盈利的品种显得科技感、创新性不足。
支撑上海谊众业绩的核心产品是一款紫杉醇胶束。提到紫杉醇大部分人应该并不陌生，这是我国肿瘤领域的*大常用药。而紫杉醇制剂原研药物即便已上市三十年、仿制药无数，但在2021年销售额仍旧突破了10亿美元。
上海谊众目前*上市的产品，是改良型新药紫杉醇胶束。其通过剂型改良，利用胶束的形式显著增加紫杉醇在水中的溶解度，提高治疗剂量；且药物包裹其中，可避免体内的降解失活，从而减少毒副反应。
在实际临床中，在紫杉醇胶束的*耐受剂量能够达到普通紫杉醇给药剂量的两倍以上，常用剂量是后者的1.75倍。虽然紫杉醇胶束通过接近翻倍的剂量达到了翻倍的ORR，但同时高的剂量也带来了翻倍的血液毒性。
不过，这也并未影响紫杉醇胶束的放量。2023年上半年，靠着这款产品，上海谊众营收2亿元，同比增长178.88%；净利润1亿元，同比增长70.73%。
与上海谊众亮眼业绩相反的是其在研发上的投入，2022年上半年研发投入仅为253万元，虽然在2023年上半年这一数字增长到了898万元，但与大部分biotech动辄过亿的研发投入相比，谊众药业在研发上的投入实在不算高。
但不能否认，在研发及投资回报方面，老靶点新用这一策略，的确为上海谊众带来了不错的回报。
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老靶点也有春天
老靶点新用并非什么新鲜事。
虽然近些年基础研究有很多进展，也发现了许多有潜力的新靶点，但离最终证实能让患者获益还有很长的路。因此，不少药企在创新的同时，也瞄准老靶点进行优化。
事实上，困扰老靶点的问题不外乎两点，一个是疗效、一个是安全性。通过优化若是能解决这两个问题，那么老靶点也能焕发出新的生机。
上海谊众正是通过剂型优化，获得了更高的疗效。复星医药的甲氧依托咪酯，则是针对老靶点的安全问题进行改进。
甲氧依托咪酯是一种咪唑类短效静脉全身麻醉药，其分子结构与依托咪酯相似，保留了依托咪酯起效迅速、恢复迅速、治疗指数大、循环稳定、对呼吸系统影响小的优点。
同时，其针对依托咪酯的酯侧链进行了修饰，这也使得其相对于依托咪酯对肾上腺皮质抑制作用较轻。目前，这一产品已经进入三期临床试验。
海外方面，老靶点新用的案例更多。比如，加拿大生物技术公司Inversago，其核心管线就是一款经由老靶点改造而来创新药。Inversago的核心管线是一款口服CB1反向激动剂INV-202。CB1蛋白在代谢和食欲调节中发挥着重要作用，因此INV-202在减重、糖尿病肾病的代谢疾病领域均有治疗潜力。
早在2006年，赛诺菲针对这一靶点研发的减肥药物利莫那班就在欧盟获批上市，当时，这款药物一度被寄予厚望，有潜力成为一款重磅炸弹药物。
然而遗憾的是，这种药物分子无一例外会进入脑部，增加患者患抑郁症和自杀的风险。也是因为这一问题，2008年这款药物在欧盟撤市，这一靶点也被尘封了起来。
如今，随着制药技术的不断发展，这一老靶点被再度唤醒进行优化。Inversago研发的INV-202具有更大的分子量、更强的极性，很难穿越血脑屏障。这可以避免利莫那班进入大脑之后产生神经副作用。今年8月，诺和诺德以10.75亿美元价格收购了Inversago，看中的就是INV-202。
通过对安全性问题提出新的解决方案，CB1这一老靶点再度迎来了春天。
更典型的老靶点新用或许在CNS（中枢神经系统）新药领域。众所周知，由于发病机制的复杂性，近20年CNS领域药物研发的重要进展很少。而很多人则认为CNS创新药必须是新靶点、新技术才能带来突破。
但实际上，绝大多数CNS创新药是在原有已知能够对特定情绪、认知有作用的靶点上改造而成。比如强生研发的抗抑郁药物，esketamine（右氯胺酮）。
氯胺酮是一种手术中常用的麻醉药，俗称“K粉”，可能被滥用，因此需要严格管制。而esketamine是氯胺酮的S-型对映体，对氯胺酮在分子结构上进行了修饰改良，可以通过调节谷氨酸受体功能，帮助修复抑郁症患者大脑细胞的神经连接，成为近30年来*个获批用于有自杀倾向患者的抗抑郁药。
这些案例足以说明，新药研发不仅在于寻找新靶点，老靶点新用也可以做出有临床价值的新药，为患者提供新的治疗选择，为药企带来回报。
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创新药的立项艺术
当热门靶点过分内卷，市场追求更高的投入产出比之际，海内外药企针对老靶点的改造计划，也为我们带来了另一种解题思路：
相比于药企扎堆的新靶点，这种被人忽视的老靶点，反而更有可能带来意外之喜。
这就是创新药的立项艺术。
正所谓，万事开头难，创新药研发更是如此。新药立项是研发*步也是最关键的一步。一个好的创新药，从研发开始就需要做出严谨的规划和布局。明确创新药研发的大致方向，选择什么样的靶点，后续药物研发的适应症如何选择。
一旦在立项之初选错了方向、靶点，后续的新药研发很可能全盘垮掉。这一点在CDE发布《2022年度药品审评报告》中，也得到了证实。在创新药被CDE劝退的原因中，药物研发立项方向的不恰当选择是最常见的问题之一。
回到当下来说，在创新药立项的过程中，随着内卷加剧，靶点选择的前移似乎成了必然。但与此同时，靶点的选择越新，所需要面对的风险也就越高。在这样的情况下，老靶点改造的可行性也愈发凸显。
当然，决定老靶点改造的核心，仍然是改造后药物的竞争性如何。
过去可能因为技术上的原因，导致老靶点的安全性、有效性难以获得竞争优势。而在进行优化之后，只有老靶点安全新、有效性上的bug被彻底修补，才能重新获得一战之力。
而说到创新药的立项选择，除了老靶点新用，细分适应症所蕴藏的机会也不容忽视。
迄今为止，国内不少创新药企的药物研发方向仍都集中在肿瘤这一个大方向上。据CDE公布的《2022年度药品评审报告》显示，2022年批准的1250件化药NDA中，抗肿瘤药物为566件，占比高达55.92%；生物药领域，抗肿瘤药物同样占据半壁江山。
不可否认，肿瘤这一大领域的市场空间相当高，毕竟在这一领域诞生了K药、O药、DS-8201等诸多明星药物。但与此同时，在肿瘤领域的布局者同样也更多。
HER2、claudin 18.2、Trop-2这些热门靶点无一不是数十家药企竞争。而参考PD-1领域过去的经验来看，最终能留下姓名的只有几位头部玩家。
与其在这些热门领域做炮灰，不如在一些小众领域独美。要知道，由于疾病种类多样带来临床需求的多而散，所以新药研发的创新机会其实更为分散，实际上现有的创新药研发仍然存在大量的无人区领域。
选大还是选小，同样是一门艺术。当然，这些细分领域所蕴藏的机会，也可能更为可观。
相较于老靶点新用的颠覆，这更是一种开拓，找到临床未满足需求，而这也是创新药研发立项的关键所在。必须找到未满足需求所在，才可以确立项目的新药产品特征（TPP）和临床开发计划（CDP）。
如果连临床未满足需求都找不到，只是一厢情愿把所谓的临床需求基于临床前部分数据的优势，是无法在后续的商业世界中获得药物竞争力的。
总而言之，立项是创新药研发的源头。一个合理的立项应该*程度地利用技术可能性、规避风险，去尽可能为药物研发写出一个*的开端。
