百济神州9月19号的三个大消息（PD-1欧盟上市、与诺华终止PD-1合作、美国受理PD-1新适应症上市申请），无疑犹如惊雷震动着国内的生物医药圈子。
一时间，市场众所纷纭，悲观的观点占据上风。而这种情绪价值也主导了市场表现，百济神州近两日无论是A股、港股还是美股，累计跌幅都在7%以上。
市场有投资者戏称，百济神州两大对外授权都被退回，未来可谓是进入一个“生死局”了。
我们认为，百济神州的决定性时刻，还未到来，任何评价都言之过早。
01 诺华的“主动”或“被动”，不是关键问题
百济神州与诺华共同终止替雷利珠单抗的合作，不少投资者解读为“退货”，或者关注诺华到底是“主动”还是“被动”，实际上问题的重点不在这两个层面。
这次终止合作，和“退货”的理解有本质上的不同。首先，替雷利珠单抗作为目前国内最畅销的PD-1之一，其药效、安全性都经历了国内市场的验证，百济神州做到了反超恒瑞、君实、信达等一众先发者；其次，作为全球最权威药物审批机构之一的EMA，也批准了替雷利珠单抗单药用于治疗二线食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。当然，EMA的批准不代表FDA一定会批准，历史上也出现过欧洲药监批准但美国FDA拒绝的情况。
一般跨国大药企对生物科技的“退货”，往往会被猜测为“疗效不佳或安全性有问题”；而替雷利珠单抗已有两大市场的验证，足以证明其没有成药性和安全性风险。
一项药物License out交易的终止，如果核心原因不在产品本身，另外一种归因可能在于买方本身的战略或心态发生了变化。
近两年来，头部的MNC随着环境变化进行了大量的战略调整，如裁员、砍管线等一系列举措，以保证自身未来长远的持续竞争力。诺华作为头部MNC的一员，也不例外。
以2022年诺华的创新药收入结构看，实体瘤仅占公司营收的11%，按板块分整体规模排在第六，并非公司强项，但在众多板块中增速名列前茅。
诺华对实体瘤方向异常重视，2021H1公司一度有超过200项临床项目，其中超过一半为肿瘤项目。替雷利珠单抗曾经一度是诺华实体瘤板块重点引进项目，包括8个单药项目以及多个联用项目，覆盖多个一线实体瘤适应症等。
不过，诺华策略的变化非常之快。不仅筹划剥离了公司仿制药板块，2023Q1公司终止了10%的非核心管线继续开发，更聚焦在心血管、免疫学、神经科学、血液瘤和实体瘤五大核心板块新药的开发。目前，诺华官网显示公司临床管线数量在150+，近两年的优化数量相较2021H1至少有超过20%。
在几大核心板块中，我们也可以看到诺华做出了一些取舍。尤其在实体瘤领域，过去诺华研究方向由放射配体疗法、IO疗法、CAR-T组成，如今只剩下了放射配体疗法为主导。而从2023年诺华的动作来看，公司进行的4笔对外收购管线事件，其中仅有一笔与实体瘤相关，方向亦是加强放射性疗法的布局。
如果站在诺华位置以全球商业化视角审视，强化放射性疗法的配置和继续推进以PD-1为首组合的IO疗法，无论从竞争程度还是商业化收效比层面都支持前者决策选择。
以产品的商业体量比较，核药Pluvicto未来几年能轻松触及销售峰值20亿美元；而对于PD-1来说，按500亿美元全球市场，如果终局市占率只有2%，那么只有10亿美元。换句话来说，诺华需要的是能够让实体瘤板块甚至整体营收更上一层楼的突破性技术平台，放射性疗法更有可能达成目标，而已经选择放弃了TIGIT，继续放弃PD-1是一个很自然的选择。
但需要注意的是，在诺华和百济神州的眼中，10亿美元完全是不同的概念。
有一说一，从短期的经济利益而言，百济神州不仅获得诺华支付的6.5亿美元首付款，同时还获得了在全球开展多项临床的大量支持并推进到欧盟上市，如今又重新获得了全球权益，无疑是有不少收获的。
但从长远的经济账分析，失去了诺华这个商业化伙伴，势必将增加百济神州的资金压力（包括建立全球实体瘤商业化团队、继续后续的PD-1单药及联用临床），这可能才是市场投资者最担忧的。
02 组合的威力：血液瘤、实体瘤的叠加buff
百济神州并非没有破局之法，众所周知大单品企业反脆弱能力差，而平台型企业则更有机会从不确定性中获益。
大单品BTK泽布替尼和PD-1替雷利珠单抗分别作为血液瘤和实体瘤领域“基药类”的存在，有望通过联用探索，加速百济神州其他在研药物的临床进展，同时联用适应症扩展也能反哺药物本身的销售放量。
血液瘤下一波的增长极，压在Bcl-2抑制剂（BGB-11417）身上。
Bcl-2抑制剂的商业化价值，不仅在于完善百济神州血液瘤产品矩阵和强激发BTK抑制剂的潜力上限，还在于其本身所蕴藏的巨大市场潜力。
血液瘤患者生存期长、存量患者数巨大，以大适应症慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者为例，长期使用BTK抑制剂，部分患者还是会产生耐药进展。耐药后，药物序贯治疗包括含CD20单抗的免疫化疗、PI3K抑制剂以及Bcl-2抑制剂三种主要方式，但CD20单抗治疗ORR不高且易于疾病进展，PI3K抑制剂治疗存在一定安全性隐患，Bcl-2抑制剂成为CLL患者BTK耐药后*疗法。
凭借着出色的联用疗效，“BTK+Bcl-2”有望成为CLL/SLL患者的*一线治疗方案，已有临床数据表明：伊布替尼联合维奈克拉联合治疗后，可实现多数患者的外周血和骨髓MRD阴性，而且30个月PFS仍可以维持在95%以上。同时，百济神州公布一期临床数据显示，对于初治患者BGB-11417联用泽布替尼ORR为100%。
Bcl-2抑制剂本身也拥有巨大开发潜力，目前*获批的Bcl-2维奈克拉在全球开展多项临床，覆盖适应症包括AML、SLL\CLL、MCL、MDS、T-PLL、肾功能损伤、实体瘤等，涵盖血液瘤所有的大适应症。2022年维奈克拉销售额20亿美元，据机构预测该药物销售峰值可达60亿美元。
实体瘤下一波的增长极，压在TIGIT抗体身上。
9月，Evaluate发布了最有价值的在研新药TOP10榜单，其中罗氏的TIGIT单抗Tiragolumab在列。过往的临床数据已经证明了TIGIT单抗单药本身没有临床应用的价值，但却是PD-1治疗实体瘤的潜在*辅助之一。
首先，TIGIT在黑色素瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠腺癌、胃癌、急性髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤组织中异常高表达，其配体CD155也在多种恶性肿瘤中高表达，这也揭示了该靶点潜在成药市场的潜力。
众所周知，PD-1尽管对大量实体瘤适应证有效，但其响应率低、易耐药的特点也让许多患者群无法从中获益。而PD-1+TIGIT相关联用展现了极大的潜力，如罗氏的PD-1抑制剂与TIGIT抑制剂联合治疗PD-L1高表达的非小细胞肺癌早期数据显示：整体缓解率为41%，与单药方案相比提升了一半（虽后续临床不佳）；如在2023年ASCO上，罗氏公布了TIGIT单抗“三联”治疗晚期肝癌的1b/2期数据：不仅将现有疗法的ORR提高了3倍之多，而且在可控的安全性下大大提升了中位无进展生存期（mPFS）。
百济神州的TIGIT抗体临床进度已经进入全球临床前三，比进度*更有说服力的是，罗氏的临床设计是对照自家PD-L1，而百济神州的TIGIT是头对头K药，如做出阳性结果将更具说服力。
（图源：凯莱英药闻）
TIGIT抗体的成败，不仅将影响未来PD-1替雷利珠单抗在欧美海外市场的销售峰值，也将影响公司的整体资产包的估值。
如果百济神州能够兑现两大单品的预期，相信无论是再融资或者寻找性的MNC合作伙伴，都不成问题。
03 未来的里程碑
对于百济神州而言，2023年接下来的时间并无决定性的里程碑事件。
接下来最重磅的可能是在今年10月的ESMO，公司将公布TIGIT的一些临床数据（临床二期数据），可能涉及肝癌、宫颈癌、食管鳞癌，或许能够初步看出其成药风险及安全性。
另外，BCL-2抑制剂下半年也可能获得进行中临床的数据读出。
2024年，*是百济神州的关键一年。
PD-1替雷利珠单抗在美国能否上市悬而未决，据《处方药使用者付费法案》，美国FDA预计将于2024年*季度对该项申请做出决定。
公司计划在2023年完成AdvanTIG-302（PD-1+TIGIT组合头对头K药）的全部患者入组，以K药治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌的mPFS普遍在6-7月，如果公司最慢在年底才能完成入组，推测慢则明年下半年读出mPFS数据，快则明年年中。
PD-1和TIGIT两大分子的最终走向，将在短中期内牵动着投资者的心。
结语：欲戴皇冠，必承其重。百济神州作为国内创新药的重要力量和标杆，如果其终将长大为立足于国际的大药厂，对于国内生物医药行业的产业发展又或是二级市场情绪的复苏，百利而无一害。
事实会证明，我们需要一个新时代的标杆，而这个标杆，不会是老的力量。
