等待着Trop2靶点的会是怎样一个未来？关于这个问题，似乎没人说得清。毕竟，当下的Trop2 ADC领域充满割裂。
一面，是狂飙的Trodelvy。
即便外界对这个全球*Trop2 ADC药物争议满满，有人觉得它的效果有待加强，还有人觉得它的安全性不够*。但这一切都没能阻止Trodelvy的狂飙，二季度Trodelvy销售额2.6亿美元，同比增长63%。
另一面，是让人大失所望的DS-1062。
与ADC*DS-8201一脉相传的DS-1062，此前被市场寄予了厚重的希望。人们希望它能像DS-8201一样，颠覆非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗格局。但现实的情况是，目前无论是从疗效还是从安全性上来看，DS-1062的表现都无法满足人们的想象。
在这样割裂的局面下，Trop2的前路是陷阱还是馅饼，无人知晓。
*确定的是，作为HER2之后ADC最为火爆的靶点之一，TROP-2已经吸引了全球大大小小无数的药企入局，这必将是一场残酷的竞争。
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无法忽视的毒性问题
7月初，阿斯利康/*三共研发的TROP2 ADC产品DS-1062用于晚期NSCLC患者的III期临床试验达到PFS主要终点。
面对这项“积极结果”，投资者们却不买账，*三共股价跌幅高达15%，为2008年以来*盘中跌幅；阿斯利康股价大跌8%，市值蒸发195亿美元。
这背后，最关键的问题之一便是安全性，不仅间质性肺炎又被提及，而且在DS-1062的临床中观察到一些5级不良事件，也就是说，有患者因为药物的不良反应而身亡。
ADC药物的设计初衷，是将毒性药物递送至特定细胞，以克服传统化疗药物治疗窗窄、毒性大的问题。
但是现实很丰富，理想很骨感。现实中再强大的药物也不可能做到*，在展示出惊人疗效的同时，ADC药物毒性问题无法令人忽略。
拿HER2 ADC药物DS-8201来说，其对抗乳腺癌的效果固然强悍，但它所存在的间质性肺炎副作用也一直为人诟病。
在热门靶点TROP2中，安全性问题同样不可忽略。
除了前文提到的DS-1062，吉利德的Trop2 ADC药物Trodelvy的表现也难以令人满意。
在ASCENT研究中，其3级以上不良反应发生率达到45%，其中主要三级不良反应为疲劳（52%）、恶心(62%)、腹泻(65%)、中性粒细胞减少(64%)。中性粒细胞减少和腹泻这两项副作用，更是被FDA标上了黑框警告。
对比之下，科伦博泰的SKB264在三阴乳腺癌2期临床试验中的安全性表现，看起来要更稍好一些。
具体来说，55.9%的患者报告了3级及以上的治疗相关不良事件，其中最常见的是中性粒细胞计数减少（23.7%）、贫血（20.3%）、血小板计数减少（16.9%）。
虽然SKB264血液毒性同样不算低，不过在这项临床试验中没有发生因TRAE导致的死亡，也没有观察到间质性肺炎的发生。
值得一提的是，除了常见的血液毒性，不少Trop2 ADC在临床试验中还出现了口腔炎、皮疹、眼毒性等副作用。
例如，Trodelvy在ASCENT临床试验中9%的患者出现了皮疹、5%的患者出现眼毒性；恒瑞医药的SHR-A1921更是在一期临床试验中，就出现了4例剂量限制性毒性，均为3级口腔炎。
这些副作用的出现或许是因为，TROP2不仅在在卵巢癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多癌种正常表达，还在乳腺、子宫颈、前列腺、皮肤、胃、胸腺等大量正常人组织中表达。其中，TROP2覆盖大的区域，比如皮肤、口腔黏膜受到药物脱靶影响较大，也就容易出现口腔炎、皮疹等副作用。
也是由于Trop2在正常组织的广泛表达决定了，针对Trop2的药物研发需要尽量加将药物靶向递送至恶性组织，控制脱靶情况的发生，以尽量减少对表达高水平Trop2的正常组织的潜在毒性。这，显然还是一个不小的挑战。
除了安全性，TROP2靶点面对的一个考验在于疗效问题。
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疗效的上限是多少
作为被全球药企追捧的热门靶点，TROP2显然不能仅满足于屈居三阴性乳腺癌一隅，能否成功向乳腺癌、肺癌这些大癌种进军，决定了其能否扛起在HER2之后的ADC领域第二杆大旗。
今年2月，吉利德的Trodelvy拿下了治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌这一适应症。这本该是一件好事。不过，DS-8201的不断发力，让Trodelvy在这一领域的未来充满了未知的色彩。
DS-8201正在布局HER2低表达患者，而由于HER2低表达患者此前属于HER2阴性患者群体的一部分，因此，DS-8201与Trodelvy的目标人群存在重叠。
虽然在临床试验中，Trodelvy患者选择比DS-8201更加后线，二者数据并不能直接比较。但未来，随着二者一同将进入更前线的HER2阴性乳腺癌治疗领域，届时真正的较量将会到来。
事实上，在7月份DS-8201已经开展了针对HR+、HER2低表达或阴性的乳腺癌三期临床试验，二者免不了要经历一场面对面的较量。面对来势汹汹的DS-8201，在这场战争中，Trodelvy能否获得胜利还是个未知数。
在肺癌领域，TROP2靶点面临的考验同样不小。
目前，肺癌领域已有Trodelvy、DS-1062和SKB264三款进入三期临床的Trop2 ADC药物。不过，从目前的数据来看，这三款药物的表现，尚不能彻底颠覆肺癌领域的格局。
在非小细胞肺癌领域，与目前的标准疗法多西他赛患者无进展生存期 (PFS) 仅4个月的效果相比，Trodelvy带来的改善仍不明显。
在此前的临床1/2期试验中，针对54例经Trodelvy治疗的NSCLC患者（中位数接受过3线的治疗），所有患者的ORR(客观缓解率)为19%、mDOR(中位缓解持续时间)为6个月、mPFS(中位无进展生存期)为5.2个月、mOS(中位总生存期)为9.5个月。
此前备受期待的DS-1062，针对肺癌的表现同样无法令人满意。
虽然与多西他赛相比，DS-1062针对晚期NSCLC的三期临床数据，在PFS这一主要终点上，显示出统计学上的显著改善。不过，在肿瘤药物的金标准总生存期（OS）这一主要终点上，数据尚未成熟，还需要时间观察。
这也意味着，相较于多西他赛，DS-1062目前还没能展现出OS优势。
相比之下，SKB264在肺癌的早期临床数据似乎更值得期待。
SKB264公布的1/2期临床实验结果显示，在入组的43例NSCLC患者中（76%接受过2线以上治疗），39例可评估疗效，ORR为43.6%，mDOR为9.3个月,mOS尚未达到；在20例EGFR突变患者中，ORR为60%、mDOR为9.3个月、mPFS为11.1个月。
若仅从数字来看，SKB264的表现最突出。当然，三者并非头对头临床试验，SKB264针对肺癌表现如何，还需要更多的成熟临床数据来验证。
总体来看，在乳腺癌和非小细胞肺癌这两个大癌种领域，Trop2 ADC还需要不断证明自己的实力。
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向前一步是馅饼还是陷阱
HER2 ADC之后，国内药企正争相抢占Trop2 ADC高地。
据不完全统计，目前国内在研的Trop2 ADC已达十余款，分别来自于科伦博泰、君实生物、诗健生物、复旦张江、多禧生物、映恩生物、迈威生物、百利天恒。其中进度最快的是科伦博泰。
8月14日，科伦博泰的SKB264治疗局部晚期、复发或转移性三阴乳腺癌的三期临床试验达到主要终点。这也是国内*达到三期临床的Trop2 ADC。
可以看到，尽管Trop2 ADC的安全性和和有效性面临着不小的挑战，但这并未影响国内药企布局的热情。
这也不难理解，即便在目前仅拿下了HR+/HER2-转移性乳腺癌、转移性三阴乳腺癌、晚期膀胱癌这三个适应症的情况下，吉利德的Trodelvy销售额仍然获得了不错的增长。吉利德最新的二季报显示，Trodelvy销售额同比增长63%，达到2.6亿美元。
若是Trop2 ADC能继续乘风破浪，拿下非小细胞肺癌领域，未来必然会获得更大的想象空间。
况且，相比于HER2靶点，Trop2靶点的竞争格局较为缓和，目前全球范围内仅有Trodelvy一款产品获批上市。Trodelvy虽有先发优势，但无论从安全性还是有效性来说，其产品都存在着升级的空间；而另一款潜力产品DS-1062，目前看上去也未必能延续DS-8201的强势。这样看来，Trop2 ADC的竞争格局未定，国产Trop2 ADC仍有希望。
不过，不能忽略的一点是，在面临着疗效和安全性的双重考验之下，Trop2 ADC的未来也充满着不确定性。
事实上，国内入局研发的药企中，百奥泰已经放弃了*代Trop2 ADC的研发，而诗健生物、复旦张江的产品虽然在2021年就已经进入临床，但目前进度仍停留在临床一期阶段。
从这些药企的表现，我们也不难发现，Trop2 ADC药物的研发并不会太轻松。
面对Trop2靶点的诱惑，向前一步到底是馅饼还是陷阱呢？
