用一句话形容 mRNA 疗法，应当是临危受命，一炮而红。
mRNA 新冠疫苗的诞生成功推动了 RNA 药物市场的发展，使该领域颇受资本关注。
RNA 可以靶向特定细胞、编码蛋白质并触发免疫反应，使其在疫苗、基因组医学、细胞和基因疗法中被广泛使用。然而，基于 mRNA 的疫苗和疗法的开发却仍面临挑战，例如靶向递送、功效、稳定性和可扩展性。
尽管如此，mRNA 潜力巨大，基于 mRNA 的疗法显示出治疗癌症、遗传性疾病和传染病的广泛前景。
对此，智药局结合公开资料，对多种 mRNA 新疗法进行阐述。一般来说，这些治疗方法可以单独使用，也可以合并使用，从而产生组合疗法。
01 mRNA免疫疗法
基于 mRNA 的免疫疗法是 RNA 疗法*前景的分支之一。
它涉及将编码嵌合抗原受体 (CAR) 的 mRNA 递送至 T 细胞。本质上，该方法使用 mRNA 对 T 细胞进行重新编程，以便它们瞄准并杀死癌细胞，具有治疗白血病和淋巴瘤等多种癌症的潜力。
体内 CAR-T 细胞的生产已被证明可以通过在 T 细胞靶向脂质纳米颗粒中传递修饰的 mRNA 来治疗心脏损伤。
由于所需的基础设施和试剂，传统 CAR-T细胞疗法的制造成本很高。
而基于脂质纳米颗粒的 mRNA 疗法不需要在体外扩增 T 细胞，可能是一种更具成本效益的方法。
其组合疗法也很有前景，例如 BioNTech 靶向 Claudin-6 (CLDN6)的实体瘤 CAR-T 疗法——BNT211。
这是一种结合该公司的 CAR-T 细胞和 FixVac 平台技术的协同方法，可开发一种高度肿瘤特异性的 CAR-T细胞治疗产品，该产品通过 CAR-T 增强-细胞扩增 RNA 疫苗(CARVac)。
02 mRNA癌症疫苗
基于 mRNA 的 COVID-19 疫苗的成功很大程度上归功于最初专注于癌症疫苗的研究。
为了加速辉瑞/BioNTech 和 Moderna COVID-19 疫苗的开发，所有公司都利用了他们的癌症疫苗经验。
目前有许多针对黑色素瘤、结直肠癌和胰腺癌的 mRNA 疫苗治疗的临床试验正在进行中。
例如，BioNTech 用于治疗 PD-1 抑制剂难治性/复发性不可切除的III期或IV期黑色素瘤的 mRNA 疫苗 BNT111，目前正在进行Ⅱ期临床试验。
图：BNT111（来源于文献：PMID-32728218）
mRNA 癌症疫苗可以采用一种针对多人的方法，也可以作为一种个性化疗法。树突状细胞从疫苗中获取 mRNA，并将其呈递给 T 细胞，指导它们寻找并摧毁癌细胞。
个性化疫苗是根据个体肿瘤的分子特征制造的，以识别可能产生新抗原的基因突变。算法用于预测哪些新抗原将与 T 细胞受体结合并产生免疫反应。
在这种情况下，制造速度尤为重要，这也是 mRNA 成为合适模式的原因之一。
从事这一领域的公司包括 eTheRNA、Moderna、BioNTech、默克和基因泰克。
03 基于mRNA的蛋白替代疗法
蛋白质替代疗法可以解决蛋白质缺乏问题，提高过低的蛋白质水平，或用功能性蛋白质替代非功能性蛋白质。
mRNA 可用于在体内产生治疗性蛋白质，例如，通过指示细胞产生特定蛋白质来纠正致病的遗传效应。
在囊性纤维化中，mRNA 可以编码囊性纤维化跨膜电导调节蛋白的功能性副本，而患者体内缺乏该蛋白，Vertex Pharmaceuticals 和 Moderna 使用了这种方法。
同样，Arcturus Therapeutics 也提供了数据，证明治疗苯丙酮尿症的新型 mRNA 替代疗法的原理证明。
苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是一种苯丙氨酸代谢异常引发的常染色体隐性遗传疾病。
RNA 疗法可能比更具侵入性和*性的基因编辑程序更具优势。然而，mRNA 蛋白质替代疗法需要比传统疫苗大得多的剂量。
其他 RNA 模式，例如环状 RNA (circRNA) 和自扩增 RNA (saRNA)，可以降低每剂量的 mRNA 需求。
04 mRNA传递的基因编辑工具
mRNA 可以将 CRISPR-Cas9 等基因编辑工具传递到细胞和组织中，使这些工具能够纠正导致遗传疾病的有害突变。
例如，mRNA 传递的基因编辑工具可以纠正导致镰状细胞病的HBB基因突变。
同样，mRNA 传递的基因编辑工具可以消除导致 b 地中海贫血的异常剪接位点。
mRNA 还可以向癌细胞提供基因编辑工具，实现精确的基因组修饰，使细胞更容易受到免疫攻击。
当基因疗法通过 mRNA 传递时，“一次剂量完成”的治疗可能成为现实。相比之下，依赖 mRNA 表达治疗性蛋白质的 mRNA 疗法通常涉及重复剂量。
在 GreenLight Biosciences，mRNA 递送技术是该公司开发镰状细胞病体内基因疗法战略的一部分。
该公司还在评估艾滋病毒治疗方法。除了 GreenLight 之外，该领域的公司还包括 Editas Medicine、Beam Therapeutics、CRISPR Therapeutics 和 Intellia Therapeutics。
05 环状RNA延缓衰老
环状 RNA（circrnas）是由 mRNA 前体（pre-mRNA）通过 RNA 聚合酶Ⅱ合成的，并需要剪接体参与通过反向剪接（Back-splicing）的方式对前体 mRNA 的外显子进行加工。
已发现的几种环状 RNA可以增强或抑制各种类型人类癌症的肿瘤进展，还被发现参与脂肪代谢。
此外，它们被认为可以延缓衰老，在多种疾病中发挥作用，调节基因表达，并调节程序性细胞死亡途径，例如细胞凋亡途径。
由于环状 RNA 稳定并以组织类型或细胞类型特异性的方式表达，因此它们也被作为治疗靶点进行探索。
扩大我们对环状 RNA 功能机制和体内靶向方法的了解将是解锁基于 circ 的疗法的关键。
参考链接：
https://www.genengnews.com/insights/rna-therapies-small-beginnings-to-big-opportunities/
