如果把这一波mRNA技术浪潮比喻为大航海，Moderna、BioNTech是率先到达新大陆的两个冒险家。
它们已渡过了大航海时代最危险、最不确定的领域，即证明了mRNA疫苗的可行性，以及惊人的效果。
mRNA就此按下加速键。
海外一众biotech以及斯微生物领衔的国内biotech，都在沿着这个相对确定的方向进行优化，以期待开拓更多应用场景。换句话说，Moderna、BioNTech拉开了新一轮mRNA竞争序幕。
当下，Moderna、BioNTech的综合实力依然最强；但将时间拉长，biotech们未尝不会迅速赶超。创新药世界，一切皆有可能。
更重要的是，AI（人工智能）将拉平一批公司间的差距。当前，不管是序列设计还是递送系统都存在需要解决的bug，而AI有望成为有力武器。
例如，斯微生物很早便开始探索AI与mRNA技术的融合，并持续突破。
5月2日，斯微生物和百度美研、俄勒冈州立大学、罗切斯特大学合作在国际*学术期刊Nature发表了AI应用于mRNA领域的首篇CNS主刊论文——《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》。
值得一提的是，鉴于这篇论文对生物医学的重要性，Nature杂志决定在正式排版之前先将预览版快车道上线。此前只有极少数 Nature 论文(如AlphaGo和AlphaFold2)获得了快车道上线。
某种程度上，这也预示着，斯微生物正引领国内mRNA技术赶超世界水平。
在AI的推动下，mRNA世界注定风起云涌。先知先觉、且能够获得更多精准“算力”的企业，将会成为未来mRNA领域的中坚力量。
从10^616亿年到11分钟
过去几年，AI在新药研发领域，开始发挥越来越重要的作用，在mRNA领域更是如此。
mRNA疫苗从诞生到应用人体，大致分为序列设计、靶向输送、识别表达三大过程。如果用编程话语来解释，分别对应代码设计、传输代码、识别代码。
毋庸置疑，作为一切的开端，序列设计环节是重中之重。在该环节，医学大咖们需要去寻找*解。然而，这并非易事。
对于任何具有几十个碱基的RNA分子来说，可能的配对组合数量几乎是天文数字，这为医学临床带来了难以克服的计算挑战。
例如，新冠病毒的刺突蛋白（抗原）共有1273氨基酸，能翻译成刺突蛋白的mRNA序列达2.4×10^632之多。
这也导致，找到足够稳定、翻译效率高、密码子（RNA上决定一个氨基酸的三个相邻碱基的排列顺序）足够优化的mRNA序列是一个巨大的挑战，不仅耗钱、耗力更耗时：
即便采用超级计算机大海捞针，把新冠病毒氨基酸序列都“计算”一遍，也需要10^616亿年。
也正因此，此前的设计药企主要考虑密码子*性而没有考虑稳定性。但如果能够有效率地把两者综合在一起找出*解，显然会更有竞争力。
基于此，全球布局mRNA技术的企业，都在牵手AI技术企业，希望达到更好的效果。日前，Moderna就宣布牵手IBM。
国内企业也没有落下。比如，斯微生物早早便布局AI技术，并牵手百度加速进程。在提升效率问题方面，斯微生物也找到了解决之道，斯微生物设计的LinearDesign算法仅用时10.7分钟就能找到新冠疫苗*解。
从10^616亿年到11分钟，LinearDesign算法是怎么做到的呢？
日前，斯微生物发表的论文《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》为我们揭示了这一点：核心思路是借助相应的办法缩小筛选范围。
mRNA设计有两个主要目标，即稳定性和密码子*性，LinearDesign算法综合考虑了这两点。
为了优化稳定性，研究人员借助自然语言中的思想——DFA（lattice）表示和网格解析（lattice parsing）——来解决这个问题。
简单来说，就是先提前构造出一个查找结构，之后输入序列在该结构中就可以进行非常高效的查找。
回到mRNA身上。该算法抓住生物分子稳定性的最根本特征——自由能（MFE），MFE越低，分子越稳定。通过该算法模型，把“大海捞针”变成“按图索骥”，最终能够高效地找到MFE*的mRNA序列。
至于*性则是借助密码子适应指数（CAI）来测量。CAI介于0-1之间，数值越大越好；而MFE则与序列的长度相关，科研人员用特定的公式将两者结合，最终通过相应的算法寻找*解。
也就是说，通过类比的方式，斯微生物找到了mRNA设计简化的解决之道，未来不仅能够应用在疫苗之上，也能应用于药物研发。
应用AI之后，mRNA技术有可能做到以前想不到也不敢想的事情。
改变游戏规则的存在
“这是改变游戏规则的存在”。牵手IBM之后，Moderna首席执行官Stéphane Bancel如此形容AI与mRNA技术的结合。
的确如此。AI能为mRNA带来的助力，不仅是上文提到的“快”，更包括“优”。
相同制剂配方的mRNA疫苗，在体内免疫原性的强弱，主要取决于mRNA在体内表达的抗原蛋白量。
抗原蛋白量的主要影响要素，则是化学稳定性、翻译效率。
化学稳定性越好，在体内停留的时间越长，那么表达蛋白的持续时间也会更长，相应的抗原蛋白量会更高；翻译效率主要取决于上文提到的CAI，数值越大意味着表达效率更高。
化学稳定性叠加翻译效率，最终体现在免疫原性方面。
因此，对于一个优秀的mRNA序列来说，核心需要具备三大特点：化学稳定性、翻译效率和免疫原性。
在《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》论文中，我们能够看到，斯微生物携手百度应用AI设计的新冠疫苗和带状疱疹疫苗，都比采用传统算法设计的疫苗更具优势。
化学稳定性、翻译效率和免疫原性，对应的衡量指标分别为半衰期、蛋白质表达水平、抗体反应。
图3：新冠mRNA疫苗生物实验结果。a为实验结果总结，b-c为稳定性实验，d为蛋白表达实验，e-g为小鼠实验。
如上图所示，在与Moderna mRNA疫苗的头对头实验中，LinearDesign 设计的疫苗序列稳定性（mRNA分子半衰期）最多提升5倍以上，蛋白质表达水平（48小时）最多提升3倍，抗体反应最多提升128倍。
如下图所示，在与带状疱疹mRNA疫苗的头对头实验中（图5），对比传统密码子优化方法设计的带状疱疹mRNA疫苗序列，LinearDesign设计的疫苗序列稳定性（mRNA分子半衰期）最多提升6倍以上，蛋白质表达水平（48小时）最多提升5.3倍，抗体反应最多提升8倍。
图4：带状疱疹mRNA疫苗生物实验结果。a为实验结果总结，b-c为稳定性实验，d为蛋白表达实验，e为小鼠实验。
两种mRNA疫苗均展现出优效性，证明AI算法在mRNA技术领域应用的普适性。这也是最为重要的一点。
因为，技术的普适性意味着，拥有核心技术竞争优势的疫苗企业，将成为game-changer。
风起云涌的变局时刻
没有人会怀疑，新冠疫苗只是mRNA技术远航的*站。后续，mRNA技术这艘巨轮，将会不断驶向远方，不仅包括预防疫苗，更包括治疗疫苗。
AI技术的应用场景，也将顺势延伸，并充分发挥价值。变化正在发生。
上个月，Moderna与默沙东在AACR大会上，公布了mRNA疫苗与K药联用作为完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II临床数试验具体数据。结果显示，相较于单独使用K药的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗与K药联合治疗的患者死亡或复发风险降低44%。
这是肿瘤疫苗研发道路上的突破性进展，也重新唤起了人们对肿瘤疫苗潜力的期待。
而上文提到的斯微生物，也正在AI技术的加持下，加快与全球mRNA巨头的接轨。目前，斯微生物也已在肿瘤治疗疫苗领域有所突破，其研发的编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，在澳大利亚于2022年初正式启动临床I期。
在肿瘤发展过程中，积累的突变和基因组变化可能会产生新生抗原，独特存在于癌细胞中并具有免疫原性。
大多数新抗原产生于个体患者所独有的突变，这使得新抗原定向免疫疗法，成为一种完全个体化的治疗方法。
但如何寻找能够成药的新抗原，对药企的技术和算法积累提出了极高要求。因此，这也被视为mRNA疫苗的新殿堂。
斯微生物的策略是借助二代测序技术，研究人员可以更好地了解患者的基因突变情况；与此同时，斯微生物借助自主开发的人工智能新抗原筛选及预测平台，实现精准的个性化新生抗原预测。
目前来看，斯微生物的人工智能新抗原筛选及预测平台得到了初步验证。在临床前研究中，斯微生物编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗，对于肝癌术后患者取得了良好的效果。
与此同时，基于AI技术，斯微生物也将布局更为前沿的环状RNA领域，从而巩固自身在全球mRNA领域的*优势。
环状RNA作为下一代mRNA技术，由于其特殊的无末端结构，具备稳定性更高、表达时间更长、生产成本较低等优势，有望解决线形mRNA面对的多种挑战。
去年8月份，默沙东的入局推动了环状RNA赛道的研发热度。斯微生物正探索将AI算法应用于环状RNA平台技术，开发下一代mRNA疫苗和药物。
当然，将AI应用于mRNA的不只是斯微生物。当一个技术变得成熟、实用，它将愈发不可或缺，进而成为所有公司的必备技能。
未来，谁能不断改进产品，做出更好的计算模型，实现更好的功能，那也将收获更多的机会和回报。
