2023年5月17日，恒瑞医药合作伙伴Elevar Therapeutics宣布，已向FDA提交了新药申请，将卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）与阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）联用，一线治疗不可切除肝细胞癌患者。
这是恒瑞在创新药出海上的一次有力的尝试。早在一个月前恒瑞年报业绩会上，管理层就表示今年公司海外工作重点之一便是双艾疗法在海外的申报，中间间隔不到一个月，恒瑞的临床执行能力还是配得上其“一哥”的地位。
而双艾疗法其中之一便是恒瑞过去几年重点押注的产品PD-1，因此这项申报也被赋予了另外一层意义，即和其它几家主打PD-1的Biotech一起同台竞争。
PD-1，这个被赋予了太多意义的单品，某种程度上是国内创新药的一个符号，既象征着国内新药创制能力从弱到强的转变，也反映了国内对高景气度领域一拥而上的一种“从众态势”。恒瑞的这项联合疗法的申报，也算是从狂热到冷静之后，以平常心态去参与的一次海外对中国创新药开发能力的大考。
题目并不容易。
肝癌领域里这两年涌现出不少能称得上“惊艳”的数据，已经罗氏走在了前面，并且已经得到FDA的认可；默沙东的PD-1+TKI数据折戟，在于没能证明联合疗法比仑伐单药更有效。而恒瑞，虽然证明了比既有的指南优效，但在和默沙东同样的问题之下，又该如何去和FDA的委员会辩论？
但无论如何，恒瑞的这次申报更像是一场豪赌，如果真的能成功，无疑是对整个中国的创新药能力的认可。
1、大赛道里的险途
众所周知，肝癌是个大赛道。截至2020年，全球共有90万左右的肝癌患者。而在每年的新增患者中，有近一半来自于中国。
和这个庞大市场不协调的是，肝癌的治疗手段又极其贫乏。其中，切除是最常用的，但效果并不理想。中国科学院院士樊嘉在媒体采访时介绍，接受根治性手术切除的肝癌患者5年复发率达40%-60%，5年生存率仅为50%-60%。
不管是中国还是其它国家，一线疗法中使用时间最长的当属拜尔的分子靶向药物索拉菲尼，用于无法手术切除的晚期肝癌患者。但该药的临床效果非常有限：PFS（无进展生存期）167天，而安慰剂组为84天；MOS（中位生存期）10.7个月，而安慰剂组为7.9个月。同时，它还存在着严重的耐药问题。
在这种情况下，围绕晚期肝癌治疗的研发大战早早打响。其中略占上风的是卫材的仑伐替尼，在与索拉菲尼头对头试验中，ORR（客观缓解率）成功翻倍（24.1%：9.2%），PFS明显优于索拉菲尼（7.4：3.7月）。
在各种联合疗法成为肿瘤界趋势后，靶向联合免疫治疗为晚期肝癌治疗打开思路。和传统的单药治疗不同的是，联合疗法可以同时阻止免疫逃逸以及改变肿瘤的微血管异常，所以常见的组合是免疫检查点抑制剂+抗血管生成靶向药物。
罗氏的T+A（贝伐珠单抗+阿替利珠单抗）疗法被*证明有效。自2019年这项名为IMbrave150的临床数据亮相以来，就被公认取得了里程碑式的成就。在头对头试验中，T+A方案组的MOS达到了19.2个月，而索拉菲尼组为13.4个月，死亡风险下降34%(HR 0.66)，疾病进展风险下降35%(HR 0.65)。
2020年5月，FDA批准T+A方案用于肝癌一线治疗，同年10月获得NMPA批准。在2021新版NCCN指南中，T+A被推荐为晚期肝癌一线靶向免疫治疗的*优选方案。
可以说，罗氏的T+A开启了肝癌免疫联合治疗的时代。但也因为临床效果出色，一众同期或后期的联合疗法无法超越，市场也进入了长时期的沉寂期。
“可乐疗法”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）由于在早期临床中展现出的惊人效果，曾经被寄予厚望。根据其Ⅰb期研究KEYNOTE-524，在招募的30名患者中，ORR为42.3%，单从数据结果上来看比T+A的30%更加优秀。也因此，“可乐疗法”在2019年7月得到了FDA授予的突破性疗法认定。
当所有人都相信这款疗法能复刻T+A的成功时：去年八月，默沙东和卫材却宣布“可乐疗法”在一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究中，未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点。
后来业内复盘这次失利时，总是会提到对照组的设计问题：如果当时LEAP-002选择了抗肿瘤活性相对较低的索拉菲尼，这次临床说不定可以成功。但事实上，之所以选择仑伐替尼做对照，是因为监管方面对肿瘤的联合治疗有要求：即需要疗效析因，排除无效药物混在联合治疗中一同获得审批。
也就是说，在仑伐替尼已经是一线疗法的基础上，试验必须证明加上帕博利珠单抗后的确增强了疗效。
反之，T+A之所以能这么容易地获得成功，也是因为二者单药对晚期肝癌的治疗效果本来就不太好，ORR都不足20%。所以，从FDA对联合治疗的临床设计要求来看，单药本身的起点有多高，决定了试验难度的门槛有多高。
除了“可乐疗法”之外，各大药企也在探索不同的药物组合。比如以O+Y（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）为代表的双免疫疗法，通过靶定两个不同的检查点，来实现机制的互补和协同。虽然有一定疗效，但也具有较大的副作用，不及T+A只能退居二线方案。
在国内，和“可乐疗法”类似的“PD-1+仑伐替尼”的临床还前途未卜。其中包括君实生物的特瑞普利单抗+仑伐替尼，基石药业的舒格利单抗+仑伐替尼，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4双抗）+仑伐替尼都正处于关键的Ⅲ期阶段。
而信达所做的“双达组合”（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物）沿用的也是T+A路线。这款疗法虽然临床数据上略差于T+A，但价格仅为1/6，年治疗费用约12万左右。
在这个意义上，恒瑞的“双艾组合”和T+A、以及信达所做的方向类同，也是PD-1+VEGF 组合的玩家。同时，它也取得了不错的临床数据：中位总生存期（OS）达到22.1个月，是目前晚期肝癌一线治疗最长OS获益组合。
但总的来说，免疫治疗联合疗法在近几年已经呈现出趋同和模仿的趋势，这也使得FDA在审批时更加谨慎。“FDA的态度就是，要通过审批必须要比之前获批的药明显更好才行，毕竟价格不便宜。如果效果和机制都差不太多，那可能就会遇到一定的上市阻力。” 一名了解FDA审批的人说。
2、双艾背后的考虑
“双艾组合”在美国递交上市申请，是基于 III 期临床试验CARES-310，对照组是索拉非尼，主要终点为 IRC 评估的PFS和OS，关键次要终点为ORR。
一名熟悉FDA审批的业内人士对此表示，此次申请存在很多不确定因素，其中最重要的可能在于目前公布的临床数据并不比T+A有显著优势。毕竟，T+A的通过提升了肝癌联合疗法的门槛，且两者都采用老药索拉菲尼作为对照组，但是双艾组合的OS效益却更弱一些，风险比（HR）为0.62，高于T+A的0.58。
在很多人看来，这是恒瑞想要突破目前国产PD-1出海窘境的奋力一搏。
这次申请，也使得恒瑞成为信达、君实、百济、天晴之后，第五家正式向 FDA 提交上市申请的国产PD-1药企。此前，PD-1出海大战陷入僵持。去年三月，信达的信迪利单抗正式受到来自FDA的拒信，而君实的特瑞普利单抗、百济的替雷利珠单抗，都还在焦灼地等待最终回复。
可以说，如果这次恒瑞能够让卡瑞利珠单抗乘上联合疗法的顺风车，它将成为这场持久战的破局者。
但目前来看，前景并不乐观。
首先，非亚洲患者占比低是一个方面：Elevar的CMO Jan Van Tornout 曾表示，由于疫情原因，该研究招募了17.3%的非亚洲患者，低于 FDA 20%的期望。同时，试验在美国仅有8个中心，而在美国和欧洲等国家，丙肝是晚期肝癌的主要诱因，因此这方面的忽略也会带来审批的问题。
“目前已知的风险还是很明显的：不是US/NA数据，单药也没有得到通过，尤其考虑到现在的出海的阻碍。恒瑞也和FDA有过Pre-NDA沟通，但不知道FDA是怎么建议他们的。”上述业内人士补充道。
尽管如此，恒瑞之所以选择冒险，也是因为对产品有一定信心。
在国内，2022版肝癌诊疗指南中，“双艾组合”由2020年指南中一线治疗备选方案升级为*治疗方案之一，证明了该疗法的突破性作用。
而对单药来说，卡瑞利珠单抗在美国也有一定的申请经验。2021年4 月 ，恒瑞宣布美国 FDA 授予卡瑞利珠单抗孤儿药资格认定，用于肝细胞癌适应症。
但这种经验只限于对药物的适应症开发阶段有效，毕竟之前遭拒的信达手里也拿着一把孤儿药认定资格，但这并没能改变它最终申请失败的结局。
并且，更便宜的上市价格也不会决定FDA的选择。“FDA不会因为药品更便宜而买账，之前礼来已经得到了这个教训。其中的一个原因在于：美国总是会有越来越多的新药作为替代方案。” 上述业内人士说道。
“最关键的是，T+A在2020年刚刚通过FDA新药申请。同一赛道的药你在国外做，标准疗法和在美国做是不一样的。因为美国总是有新药，所以你的标准疗法已经在人家看来算是过时了。你使用的比照组人家现在都不用了，那你即使证明了比比照组更优又有什么意义？这个跟FDA之前拒了礼来的申请是一样的道理。”上述熟悉FDA的人说到。
同时，因为卡瑞利珠单抗并没有得到FDA批准，即使临床证明联合疗法比单药更有效——即上述的疗效析因，也是徒劳。“没有足够的数据支撑你的单药有效，即使是早期研究结果还不错，FDA也不会承认你的联合疗法有用。”这位人士补充道。
3、没有鲜花的掌声
但恒瑞的冲锋，即使是失败，对于公司发展而言也并不是全无好处。
在近期的恒瑞业绩交流会上，一名业内人士表示：目前公司的国际化策略正在进行比较大的调整，海外合作层出不穷，比如和treeline的合作，通过海外合作伙伴资源开发海外市场。由于地缘政治、资本市场等原因，目前以对外授权为主要目标。
从2018年至2021年，恒瑞医药的海外收入占营收比重一直低于4%，因此对于恒瑞来说，联合疗法的一个作用还在于连结更多的海外合作。Elevar是阿帕替尼的海外权益持有者，与恒瑞卡瑞利珠单抗的联用临床合作在 2018 年 10 月达成。换句话说，通过FDA申请，恒瑞可以更好地和对外授权方实现绑定。
更何况，如今药企的PD-1出海都奔着扩展适应症的方向。卡瑞利珠单抗在国内已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批8个适应症。如果这次作为肝癌新药FDA申请成功，那也就为之后的其它适应症申请打好基础；而如果失败，也还可以再尝试其它适应症的申请。
同时，双艾组合的申请对市场信心的提振也有极大作用。
上述业内人士表示：“我之前见过FDA很直接地告诉公司不要提交申请，但公司还是提交了。其中的考量可能在于：公司需要在短期内拉动股价，所以FDA拒绝了其实他们也并不意外。”
恒瑞也有一些市值管理的“嫌疑”：公司去年把研发资金很大一部分资本化了，这个做法无可厚非，但相比此前恒瑞一向在财务上以最苛刻要求自己的情况有所不同，恒瑞也开始需要做一些满足资本市场预期的事情。
所以，和申请消息几乎同时到来的是：5月15日，恒瑞医药发布公告称，公司拟以6亿元至12亿元回购股份，回购价格不超过70.14元/股。
在资本寒冬已经开始出现融化迹象的现在，如何能聚拢起*批市场参与者的信心，是各大药企行动前的必然考量。而恒瑞通过发出向海外进军的信号弹，已经向所有人表达了自己的态度。
回到这次申报上，以恒瑞在临床上的执行效率，出海并不是一件需要太多准备的事，恒瑞此前在这块声音寥寥，更多是作为一家稳健型的企业选择在自己的优势场（本土市场）里继续深耕。
而如今恒瑞也官宣要带着重磅产品进军FDA，也正式宣告了中国的创新药企，真正到了一个走向全球化的时代关口。
