虽然九死一生，但肿瘤创新药研发一直身处黄金时代。
过去十几年，无论是致病机理，还是药物技术研发，都取得了突飞猛进的发展。
越来越多的潜在成药靶点被发现，并在临床上得到积极的验证；各种技术的交织，让患者体验前所未有的“疗效”冲击。
技术的进步，能够让药企憧憬更广阔的星辰大海，但也有无奈。
残酷的商业世界，不说你死我活，但出发点自然是“我好，你不好”，新兴技术的竞争只会炽热化。
双抗、ADC、CAR-T，哪一个都潜力十足，但越来越多的药企涌入同靶点、同适应症，正面交锋只会愈加频繁。
如今，在CD19靶点之后，BCMA也迎来神仙打架的局面。10月25日，强生的BCMA/CD3双抗Tecvayli在美国获批上市。
至此，在BCMA领域集齐了ADC、双抗、CAR-T技术“三龙珠”，并且这三种技术的适应症相同，都是末线治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（难治性多发性骨髓瘤）。
“内卷”往往是事物发展的推动力，但这也意味着，有人脱颖而出的同时，也有人会掉队。
01、“翻车”的ADC
在血液瘤市场，多发性骨髓瘤是兵家必争之地。
这是一种血液疾病，发病率仅次于最为常见的白血病，排名第二，潜在市场规模超百亿美金。
尽管化疗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等疗法较多，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，多发性骨髓瘤患者对新治疗方案有着迫切需求。
在这一背景下，靶向BCMA（B细胞成熟抗原）的药物成了重要研发方向。BCMA是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，在恶性浆B细胞中过度表达，是一个*的成药靶点。
*成功的是ADC技术路线。2020年8月，葛兰素史克研发的BCMA ADC药物Blenrep获批上市，用于五线治疗难治性多发性骨髓瘤成人患者。
单看Blenrep的效果，我们并不能说它的表现很好。根据二期临床试验结果，在接受2.5mg/kg剂量的Blenrep单药治疗13个月后，32%的患者实现了客观缓解（ORR）。
虽然响应率并不算太高，但考虑到这一数据，是基于无药可医的患者群体上取得的，因此依然令市场有所期待。
当时，华尔街的分析师Geoffrey Porges敲了敲算盘，预测Blenrep在2021年的全球销售额将达到3.77亿美元、2024年将达到19.3亿美元，是一款潜在的重磅炸弹药物。
不过，想象和现实之前还是有着不小的差距的。2021年Blenrep销售额仅1.22亿美元，还不及预期的一半。
Blenrep表现不佳，也不算出人意料。一方面，血液肿瘤市场空间本就相对较小，更何况Blenrep布局为末线疗法，患者人数即为有限。
另一方面，多发性骨髓瘤市场的竞争激烈。Blenrep上市后第二年，难治性多发性骨髓瘤领域就迎来了实力选手CAR-T。
2021年3月，FDA批准了BCMA CAR-T疗法Abecma上市，适应症同样是用难治性多发性骨髓瘤。
在名为KarMMa的二期临床试验中，Abecma展现出了72%的客观缓解率，还有28%的患者达到了严格的完全缓解（sCR）。很显然，ADC的效果暂时落了下风。
而2022年2月上市的BCMA CAR-T疗法carvykti，更是把治疗效果提高到了“天花板”的高度。
在临床二期试验中，carvykti 客观缓解率达到了98%，更有78%的患者达到sCR。这意味着，几乎所有患者都对carvykti有作用。
在后来者巨大的效果碾压之下，Blenrep的先发优势已经被消耗殆尽。
02、双抗和CAR-T的霸主之争
在多发性骨髓瘤治疗领域，CAR-T地位注定会持续提升。入局者正越来越多，仅国内还包括驯鹿医疗、科济药业、亘喜生物、西比曼生物等企业来势汹汹。
当然，CAR-T疗法也并非安枕无忧。
10月26日，FDA批准的BCMA/CD3双抗Tecvayli，就是CAR-T的强力竞争对手之一。Tecvayli的适应症，同样是用于五线治疗难治性多发性骨髓瘤。
在名为MajesTEC-1的二期临床结果显示，在既往接受过多线治疗的患者中，患者的客观缓解率达到61.8%，其中28.2% 的患者享有完全反应或更好的反应。
虽然效果略逊于CAR-T，但这并意味着Tecvayli就无力和CAR-T竞争。因为，双抗也有着自己的优势。
CAR-T疗法的Bug在于，需要为患者量身定制，制备过程极其复杂，导致不是所有的患者都适用，也不是所有的患者等的起。
所以，我们依然需要一个高效且现成的药物。这一背景下，可以规模化成产的双抗，无疑是强力补充。
并且，双抗的研发选手也不少，包括岸迈生物、新时代药业、百济神州等都在发起攻坚战，未尝不会出现实力更强的选手。
另外，双抗的另一个优势在于，可以给CAR-T“断后”。
尽管CAR-T的上市使得多发性骨髓瘤的治疗效果大幅上升，但这一疾病依然无法治愈，大多数患者都会出现复发。
连CAR-T都无效之后，患者还有什么治疗可选呢？答案就是双抗。
在2021年ASH年会上的一项回顾性研究表明，给BCMA CAR-T治疗后复发的患者使用双抗，总体缓解率能够达到45%。
这也意味着，在CAR-T和双抗的对峙中双方各有优劣势。
03、既有竞争又有协同
在BCMA靶点上，ADC、CAR-T、双抗技术又一次实现了正面交锋。
当然，在这场交锋背后，不同技术路线之间并不是完全的竞争关系，同时还伴随着合作关系。
正如上文所说，从疗法方面，CAR-T和双抗就是互补关系。实际上，不仅是疗效，因为价格、依从性等诸多问题的存在，不同药物都会有自己的生存空间。
比如价格方便，不同技术的成本必然不同，导致价格差异较大。CAR-T是出了名的贵，天花板carvykti售价达到46.5万美元，Abecma的售价稍低一些也需要41.95万美元。
双抗Tecvayli的单价虽然稍低，每月约为39500美元。但是与CAR-T只需要使用一次不同，患者需要每周使用Tecvayli一次，直到疾病出现进展。
如果其效果能够持续9至10个月，那么患者需要花费的总价在35.5万美元至39.5万美元之间，也并不便宜。
相比之下，Blenrep或许能够为患者提供更经济的选择。对于一个体重80公斤的患者而言，Blenrep每月的治疗费用为23900美元，比Tecvayli优惠了近一半。
再比如，从便利性上来说CAR-T只需要输注一次，而双抗Tecvayli需要每周输注，Blenrep则是每三周输注。患者而言可以根据自己的需求，选择最合适自己的疗法。
不同技术路径的产品交织在一起，为患者提供了一个全方位、多选择的产品矩阵。不同产品之间既有竞争关系，也有合作互补的关系。
当然，互补终究有个先后次序。不同位次的产品，能够达到的天花板也必然有所差异。从这个角度来说，有人脱颖而出的同时，也有人必然会掉队。
不过，靶向BCMA的ADC、CAR-T、双抗获批的还都是末线适应症，患者群体并不算太大。要想真正在难治性多发性骨髓瘤领域溅起更大的水花，还需要向更前线的治疗突围。
那么，在人才辈出的BCMA的靶点上，究竟谁能笑到最后呢？我们拭目以待。
