新冠病毒的改朝换代，比翻书还快。
去年，德尔塔还是全球主流毒株，今年年初毒王就变成了奥密克戎BA.2突变株。
如今2022年才过一半，后浪奥密克戎BA.4/BA.5突变株，又把BA.2突变株拍在了沙滩上。
BA.4/BA.5突变株具有更强的传播能力、更强的免疫逃逸能力，短时间内迅速制霸全球，使得全球感染人数、住院人数急剧上升。
世卫组织总干事谭德赛表示，BA.4和BA.5正在引起新一波的新冠流行。的确，BA.5已经冲破了国内重重防线，近期西安、北京纷纷发现BA.5变异株感染者。
从去年到今年，新冠市场牌桌上的逻辑一直在变，核心原因之一便是毒株不断变种，带来产品更迭的机会。
相比于此前的变种，更为凶猛的BA.4/BA.5突变株则是直接掀翻了牌桌：
原有新冠疫苗、中和抗体几乎丧失战斗力悄然退场，但同时也会迎来新玩家的入局；新冠口服药则是喜忧参半，祸福未知。
千亿新冠市场，将会迎来怎样的变局？
/ 01 /
R0值18.6，史上传染性最强病毒来袭
在美国斯克里普斯转化科学研究所所长埃里克·托波尔看来，奥密克戎BA.5突变是迄今为止最糟糕的病毒。
原因在于，其传播能力达到了一个新的高度，远超过之前奥密克戎其他家族成员。
英国三大报之一《卫报》推测，BA.4/5的R0值可能达到18.6。
R0是流行病学中描述病毒传播能力的一个重要概念，简单地说，就是平均每位感染者在传染期内感染的易感个体的数量。
R0值18.6意味着，每一位BA.4/5毒株感染者，可能会传播给18.6个健康人。
这是什么概念呢？这样说吧，原始毒株的R0为3.3，奥密克戎BA.1的R0为9.5，BA.2的R0约为13.3，差距显而易见。
实际上，新冠新毒株已经超过了人类有记录以来传播能力最强的病毒麻疹（R0值约为15），注定会载入史册。
也正因此，BA4/5仅仅用了半年时间，就成为了全球主要突变株。之所以BA.4/BA.5传播能力*，得益于存在两个关键的突变：L452R和F486V尖峰突变。
L452R曾经出现在上一代突变*德尔塔中，如今在BA.4/5中再次发现了这一突变。
这种突变会调整刺突蛋白，以帮助病毒更好地附着在人体细胞中的ACE2受体上并引起疾病。
另外，突变也会带来免疫逃逸。哈佛医学院的一项研究表明，对于既往感染过新冠病毒及已经完全接种疫苗和加强针的人，BA.4/.5都能逃脱体追捕，造成又一次的新冠感染。也正因此，新毒株传播能力*。
除了传播能力之外，最令人关心的问题是，BA.4/5突变到底会不会使得新冠病情更严重。不过，目前对于这一问题暂时还没有定论。
东京大学的SatoKei实验室一项对小鼠的研究显示，与BA.2相比，BA.4和BA.5在人肺细胞中更容易复制，并在仓鼠中引起更严重的疾病。初步的结果表明，BA.4/5对健康的影响可能大于原始BA.2。
但是，在真实世界中的结论却与之相反。在一项即将发布于medRxi研究中提到，与早期的奥密克戎突变株相比，南非如今流行的BA.4/5突变株所导致的住院率与之前相似。
就住院和死亡人数而言，无论是初代奥密克戎突变株还是如今奥密克戎突变株，表现都要比曾经的德尔塔温和得多。
但不管怎么说，因为新毒株拥有*的传播能力，海外新一轮疫情风雨欲来。这也将推动疫苗、中和抗体以及口服药的大洗牌。
/ 02 /
现有疫苗力不从心，新疫苗谁能力挽狂澜？
新毒株席卷全球，对于现有疫苗玩家来说可不是个好消息，毕竟它们的疫苗已经“不管用”了。
发表在《新英格兰医学杂志》的一篇论文显示，对27名已接种辉瑞/BioNTech新冠疫苗的受试者接种加强针，两周后针对奥密克戎突变株的中和抗体水平，远低于对原始冠状病毒的反应。
具体来说，对原始毒株中和抗体水平是奥密克戎突变株BA.2的7倍，是奥密克戎BA.4/5突变株的21倍。
在又一波新冠疫情浪潮面前，原始疫苗显得力不从心也不奇怪，如今的奥密克戎突变株与曾经的原始毒株已经判若两“毒”。因为从血清学特征来说，奥密克戎突变株已经和之前的原始毒株截然不同。
也正因此，在不少研究人员看来，应该将奥密克戎从新冠病毒中除名，并命名为SARS-CoV-3，即一种与SARS-CoV-2完全不同的病毒。
当然，这里的“力不从心”特指体液免疫。疫苗除了能够激活B细胞产生抗体中和掉抗原，同时它也能够免疫激活T细胞，开启人类体内一张更大的防护网。
病毒逃逸感染宿主细胞，T细胞便会出场，摧毁被病毒感染的细胞，从而降低病毒的危害性。因此，在病毒持续变异的情况下依然鼓励接种疫苗。
只不过，体液免疫作为*道防线，在避免感染方面有着重要作用，对突变株更有效的疫苗的需求依然迫在眉睫。
已经有不少药企开始行动，国外莫德纳已经在研发针对原始毒株和奥密克戎BA.1突变株混合而成的二价新冠疫苗mRNA-1273.214。
数据表明，对接中加强针的受试者再接中50微克二价疫苗一个月后，无论是否感染过新冠病毒，对于BA.4/BA.5变异株所有参与者的中和抗体水平能够提高5.4倍。
国内尚未有玩家针对BA.4/BA.5变异株开展临床研究。但从目前来看，不少国内产品的设计或具有广谱性质。
对于这些新玩家来说，在下一波新冠浪潮中，如果能展示出更强的效果或许有机会乘风破浪。
/ 03 /
前程未卜的中和抗体，喜忧参半的口服药
不仅是疫苗，新变种毒株对中和抗体和口服药的影响同样不小。
相对来说，中和抗体日子更为艰难。因为中和抗体针对的位点极易产生逃逸，因此很难跟的上病毒变种的节奏。
随着奥密克戎变异株的出现，中和抗体都已经接近覆灭。面对比BA.2变异的更加面目全非的BA.4/5变异株，中和抗体的效果或许还将持续下降。
在一项预印本研究表明，即使在接种疫苗和加强免疫的人群中，中和抗体治疗对BA.4/BA.5的效果明显低于对BA.2.12.1的效果。*能够对BA.2.12.1和BA.4/5都有效的只有bebtelovimab。
即便是今日宣布中和抗体开始商业化的腾盛博药，虽然市场对其信心满满，股价大涨11.78%，但依然存在忧虑。
腾盛博药中和抗体获批基于BA.2毒株。其对于原始毒株的IC50（用药后存活的细胞数量减少一半时所需的药物浓度）为0.053，而到了奥密克戎毒株BA.4/5这里IC50增长至了2.445。
这也意味着，针对奥密克戎毒株BA.4/5，腾盛博药中和抗体战斗力下降近50倍。在这样的情况下，能否还有效果有待研究。这也正是大部分中和抗体现状。
再来说新冠口服药，做为新冠防疫的最后一块拼图。国内新冠口服药目前都处于最后冲刺阶段。
理论上，口服药无惧突变，无论病毒如何变异打击部位仍然存在，称得上是“新冠终结者”。但实际上，新冠口服药并不能完全高枕无忧。
因为，按照今年2月份CDE下发的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》规定，新冠治疗药物的研究对象应该是最新的变种毒株。
所以，当全球范围内流行毒株变成了奥密克戎BA.4/5突变株后，后面的新冠治疗药物要想获批上市，自然需要调整方向针对这一新突变株开展临床研究。这对于现有国产新冠口服药研发，或许会带来一定变数。
不过，奥密克戎BA.4/5突变株带来的也不全是坏消息。
如果后续BA.4/5突变株被证明毒性更强，那么对于新冠药物的临床研发来说，想要做出对比效果也就更容易。并且，由于毒性更为严重，新冠口服药需求量也会进一步增加。
不过，目前关于BA.4/BA.5的毒力如何还没有定论，对于新冠口服药的未来影响如何还需要继续看下去。
危与机常常相伴而行，新一波新冠浪潮的来临，谁又能脱颖而出呢？
