美国即将迎来第四款获批上市的新冠疫苗。
6月7日，美国生物科技公司Novavax宣布，其重组蛋白新冠疫苗已获得FDA咨询委员会的一致推荐，这意味着FDA极有可能即将批准Novavax在美国上市。
虽然目前已经过了新冠疫苗的*红利期，但Novavax的重组蛋白疫苗NVX-CoV2373获批依然颇具意义。
作为被验证过的技术路线，NVX-CoV2373具有安全性高等优点，更兼具存储、运输便捷等特点，有望给全球，尤其是欠发达国家人民带去防疫屏障。
要知道，截至6月8日，美国至少接种过一剂疫苗的人群占比为78%，仍有2100万成年人没有接种过疫苗，而欠发达国家地区缺口更大。
疫苗本身之外，更值得我们关注的是Novavax这家公司。它成立于1987年，而COVID疫苗则是其成立34年以来的*款产品。
在此之前，Novavax曾数次处于破产边缘，甚至有不少观点认为，如果没有新冠疫情，那么Novavax可能已经破产了。
从濒临破产到全球瞩目，Novavax是一个*的范本，其逆袭成长经历值得中国生物制药行业借鉴。
当然，Novavax新冠疫苗的开发也并非一帆风顺，节奏拖沓，影响疫苗上市节奏。这也是我们需要值得警惕之处。
01、疯狂游走于破产边缘
对于生物科技公司来说，失败才是常态，研发难度更高的疫苗，更是如此。新冠疫苗之前，成立34年的Novavax尚未有产品获批上市，且接连受挫。
2016年9月，Novavax针对于老年人呼吸道合胞病毒（RSV）的核心管线RSV F疫苗遭遇重大失败。
原本，其RSV F疫苗已经到了临床III期，主要目标是验证预防中度-重度RSV相关下呼吸道疾病的效率，次要目标是验证降低RSV导致的所有呼吸道疾病的能力。但最终RSV F均未达到这两个终点。
迫于压力，Novavax只能选择“重组公司”，不仅削减30％的人力，同时还大幅收缩了各项资金支出，这导致公司股价一度暴跌83%。
尽管产品全线溃败，但Novavax的研发总裁依然乐观地表示：“所有活性疫苗接种者都有免疫原性”。同时，他还信心满满地表示将会通过母体免疫保护婴儿。
但可惜的是，三年之后，致力于依靠疫苗改变人类的Novavax再次迎来了至暗时刻。
尽管Novavax已经在针对于母体免疫保护婴儿的呼吸道合胞病毒疫苗ResVax身上倾尽全力，但其依然未能在III期临床研究中达到主要临床终点，这基本宣告ResVax药物的“死刑”。
ResVax失败后，Novavax遭到华尔街的抛售，股价一夜之间暴跌近90%。至暗时刻，其市值一度跌至不到3亿美金。
与市值一同减少的，还有公司账上现金。截至2019年底，Novavax账面资金仅剩下7882万美元，但研发支出却高达1.14亿美元，根本无法支撑下一年的研发投入。
同时，Novavax还有3.21亿美元的长期借款，公司净资产为-1.86亿美元，已经资不抵债。
正是这糟糕透顶的资产状况，导致Novavax被美媒评选为2020年最可能破产的五家公司之一。
02、被新冠改写的命运
就在Novavax再次沦为“僵尸股”的时候，突然爆发的新冠疫情成了其命运的转折点。
2020年初，Novavax几乎在*时间宣布投入COVID疫苗的研发，而且使用的还是差异化的重组蛋白技术。很快Novavax就从盖茨基金会那里获得了1500万美元的赞助，并开始了早期研发。
2020年7月，当时美国疫情陷入最严重的境地，特朗普为了疫苗研发不惜投入重金，Novavax再次获得了16亿美元的拨款，从而公司不再为金钱所困扰。
之所以能够获得如此多的资金青睐，其根本原因在于Novavax确实在疫苗研发上“有点东西”。
对于重组蛋白疫苗而言，想要彻底发挥效力，必须拥有两大核心技术：抗原与佐剂。这也正是Novavax所擅长的。
首先来看抗原设计方面。
COVID病毒是有包膜的RNA病毒。从结构上看，其主要有刺突糖蛋白（S蛋白）、小包膜蛋白（E蛋白）、囊膜蛋白（M蛋白）和核蛋白（N蛋白）组成。
其中，E蛋白和M蛋白主要参与病毒的装配过程，N蛋白包裹基因组形成核蛋白复合体，只有S蛋白为识别宿主细胞受体的关键蛋白。因此，S蛋白是理论上疫苗设计中*的抗原蛋白。
好巧不巧。S蛋白是三聚体结构，这和让Novavax沉沦的RSV的F蛋白三聚体如出一辙，并且两者均具有prefusion和postfusion的构象特征。这对于Novavax来说，显然是抢在了起跑线上。
再来看佐剂层面。不同于其他路线的疫苗，佐剂之于重组蛋白疫苗是必不可少的，能够直接影响到最终的疫苗效果。
但佐剂开发难度极大，在Novavax疫苗获批之前，全球仅有5款获批的新型佐剂，其中3款由葛兰素史克包揽。
但Novavax在多年的研发中积攒了特殊佐剂Matrix-M的技术储备。例如Novavax此前研发中的H1N1、流感等疫苗使用的都是Matrix-M佐剂。
在Matrix-M诞生初期，专家做的对照试验中发现，使用Matrix-M作为佐剂，可以在增强疫苗抗原的摄取和呈递以引起有效的免疫反应方面发挥作用，如可以导致局部短暂免疫反应，中央免疫细胞招募和激活引流区淋巴结（dLN）等效果。
实验中，将不同浓度的Matrix-M与传统佐剂明矾溶液进行对照，向小鼠的尾部皮下注射佐剂，并采集48小时的引流区淋巴结血液。
数据显示，几乎所有剂量的Matrix-M佐剂均能导致dLN中CD3+、CD9+、CD11c+等指标显著增加，各项数据均明显强于传统佐剂明矾溶液，表明小鼠免疫活性被显著增强。
正是得益于抗原和佐剂方面的积累，Novavax的疫苗疗效不输于mRNA疫苗，其疫苗预防所有新冠肺炎感染总体保护率为90.4％，针对重症疾病的有效性为100％，有望给全球提供更多的选择。
与mRNA疫苗相比，重组蛋白疫苗的运输和储存温度并没有那么严苛。同时，对于不信任mRNA疫苗的人而言，似乎它就是*的选择。
在2021年疫情概念股情绪高涨之际，Novavax股价也水涨船高，上演1年近百倍的造富神话，市值一度攀升至260亿美金。
03、来自Novavax的启示
Novanvax很好地诠释了，什么叫做失败是成功之母。
从本质看，Novavax研发的不是某一款产品，而是基于重组蛋白技术的平台，正是这种基于平台的持续建设，让失败了34年的Novavax最终获得成功。
例如在COVID疫苗中大放异彩的佐剂Matrix-M，就是Novavax在之前失败管线的研发中心积累下来的。在最后的成功面前，此前多少次的失败其实都是值得的。
从Novanvax的经历不难看出，核心技术对于生物科技公司的重要性。尽管佐剂技术掌握在海外药企手中，但放眼国内，目前整个医药行业，乃至疫苗行业也都在奋起直追，构建自己的核心竞争力，包括依生生物、怡道生物、瑞科生物在内的玩家，也都在自主研发新型佐剂。
比如，瑞科生物对标葛兰素史克AS03研发出的新型佐剂BFA03，使得其重组蛋白新冠疫苗Recov充满竞争力。
当然了，Novavax带给我们的，也不仅有成功的“鸡汤”，还有经验教训。
在新冠疫苗研发上，Novavax可谓是典型的起了个大早赶了个晚集。
Novavax作为最早一批布局COVID疫苗的企业，但很遗憾的是它的疫苗却并没有在*时间得到FDA的批准，这与其技术路线有关，重组蛋白疫苗的前期研发向来不快，但更与公司的战略失误以及供应链的管理有关。
首先，在早期临床方面，Novavax错误地将试验地点选择在了南非而不是美国。
南非是COVID疫情最严重的地区之一，尽管在当地开始试验能够获得较好的早期效果，但后续的持续变异中，Novavax并没有取得太好的数据。而在后续的上市推进中，由于缺乏美国本地的试验，导致其虽然早早拿到FDA的快速通道，但却因数据的缺失而无法得到批复。
迫于无奈，Novavax只能在2020年12月29日在美国重新进行关键的3期试验，以获得美国本土的数据。要知道，当时辉瑞的mRNA疫苗已经获批上市，Novavax完全错过了COVID疫苗的*个风口期。
与此同时，制约Novavax发展的另一个原因在于不成熟的制备流程管理，这导致产能成为2021年制约Novavax的*因素。
由于错过了COVID疫苗的*个风口，使得Novavax的生产进度远远落后于竞争对手。
在Novavax开始着手进行量产时，原本已经与美国CDMO公司Emergent BioSolutions签约，但却由于先行获批的强生抢走了CDMO公司的疫苗产能，导致Novavax只能另寻他家。
后来，Novavax只能选择日本富士集团美国子公司Diosynth Biotechnologies做CDMO代工，又委托印度血清研究所SII进行抗原生产，而佐剂则主要来自于北欧的丹麦和瑞典。
不难发现，Novavax一个疫苗的生产就需要动用三个大洲数个国家的协同生产才能完成，这对于刚刚步入规模化生产的Novavax来说无疑是一大难题。
再加上当时全球生物材料紧缺，类似于无菌培养的滤材和培养皿都处于断货之中，这就导致在2021上半年Novavax几乎处于停产状态。
短期内产能的无法交付，导致Novavax错失了很多的国际市场，也让其一度被市场再次看衰，股价也出现了较大幅度的回落。
尽管成立已久，但由于一直未有产业化经验，使得Novavax在这一次新冠风口下暴露出诸多如初创企业的不成熟。
这也为国内初创企业敲响了警钟，既要守住初心，坚持技术积累；但同样也要在策略、供应链管理上下功夫，这样才能做到“快人一步”。
