比新冠更恐怖，全球不明原因儿童肝炎阴影下的危与机

2015年，比尔盖茨曾预言，如果有什么东西在未来几十年里可以杀掉上千万人，那更可能是个高度传染的病毒，而不是战争。

如今，人类似乎就面临着这样的困境。

在新冠病毒之后，看起来又一场*威胁的传染病正在酝酿。

根据世卫组织的数据，截至4月21日，欧洲11个国家及美国上报了至少169例儿童不明原因肝炎，其中10%的儿童需要进行肝移植。

患儿的数量还在不断增加。截至5月10日，儿童不明原因肝炎病例已经增加到348例。

这一数字有可能还只是冰山一角，因为许多国家刚开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。

更糟糕的是，全球对于这种神秘肝炎的成因，仍没有定论。目前看，嫌疑*的病毒有两个，一是腺病毒，另一个是新冠病毒。科学界对这两个病毒的怀疑均没有“实锤”，确定真凶还需要更多的证据。

无论如何，比起杀伤力变弱的新冠病毒本身，这可能是更大的威胁。

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不明原因儿童肝炎，新冠后的下一个威胁

2019年，一场新冠肺炎疫情改变了世界。

然而，人类还未彻底战胜新冠肺炎，一个看起来更具威胁的新挑战——不明原因儿童严重肝炎，再次袭击全球。

2022年3月13日，一场意外的灾难降临在一个平凡的英国家庭中。

一名三岁女孩萝拉在最近出现了腹泻、呕吐等症状，起初她的父母只把这当作是一场普通的腹泻。但事情并不如想象中简单。

在随后几天中，萝拉的眼睛开始变黄。通常情况，黄疸的出现意味着肝脏方面的异常。经过检查后，医院发现萝拉的生命体征都没什么问题，但肝功能不太正常。

不过，在她体内并未检出引起急性病毒性肝炎的常见病毒，包括甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒。

当时，医生认为这可能是由腺病毒引起的肝损伤。然而经过针对性治疗，萝拉病情并没有好转，肝功能指标越来越差。

随后几天，萝拉出现急性肝功能衰竭，拯救萝拉的*办法就是肝移植。好在经过7小时的肝移植手术，医生将萝拉从死神手里夺了回来。

这样的案例，在过去的几个月中，还在不断地发生在全球多个国家。美国、英格兰、以色列、新加坡、印尼……十几个国家都报告了不明原因的儿童肝炎。

但并不是每个孩子都能像萝拉一样幸运。截至5月6日，美国已经出现109例儿童不明原因肝炎病例，其中有8名儿童需要肝移植，5名儿童死亡，94%的孩子需要住院治疗。

更令人担忧的是，不明原因的儿童肝炎还在蔓延，我们的邻国韩国、日本近日也相继报告了相关病例。

在没有找到发病原因之前，医生将很难对患儿进行对症治疗，小女孩萝拉的案例也将会不断重演。因而，当务之急是找到危害儿童肝脏的罪魁祸首。

经过对目前全球上报病例的汇总分析，两个可能的“犯罪嫌疑人”逐渐浮出水面。

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一号嫌疑人腺病毒

5月6日，英国卫生安全局发布了一份对于不明原因肝炎的调查报告。通过检测，英国卫生安全局发现，腺病毒41型是在患儿体内检测到的最常见病原体。

根据报告，在对英国163例中的126例患儿进行了腺病毒检测后发现，其中91例患儿检测出腺病毒(72%)；在8名需要肝脏移植的英国患儿中，对其中7名患儿的血液样本进行腺病毒检测，均检测到了腺病毒。 

因此，一种普遍的看法是，41型的腺病毒看起来是最可能导致儿童急性肝炎的原因。

不过，41型腺病毒本来是常见的病毒，通常只会引起感冒、腹泻等轻微症状，以前并没有报道过腺病毒41型会导致严重的急性肝炎的案例。即便有几例腺病毒导致的肝炎，也是在免疫缺陷、肝移植病人等人群中出现。那么，为什么如今41型腺病毒会突然威力大增？

对此，业界有两种看法。

一是，新冠疫情的防控措施使得幼儿与腺病毒的接触减少，幼儿对腺病毒的耐受降低易感性增加。于是在疫情封控接触后，患儿便被腺病毒轻而易举地袭击；

二是，与腺病毒载体疫苗大规模接种后，可能发生的选择压力下腺病毒的重组和变异有关。

需要注意的是，无论是哪种原因，如果真正的罪魁祸首是腺病毒，那么这都将会是一个棘手的问题。

目前，全球范围内针对腺病毒感染所研究的疫苗少之又少。这也意味着，如果不明原因儿童肝炎是腺病毒导致的，那么我们目前没有有力武器应对。

不过，腺病毒导致不明原因肝炎目前仍是一种假说，因而也不需要对此太过焦虑。

并且，对于这一假说，不少大咖都表示怀疑。比如，日内瓦的病毒学教授Isabella Eckerle就对这种说法提出了两点质疑：

首先，患儿的腺病毒载量太低。

正常情况，在甲肝乙肝等病毒性肝炎引发的肝炎中，在血液中都会检测出极高载量的病毒，而在不明肝炎患儿的体内病毒载量都很低，不存在临床表现很严重但病毒载量极低的病毒性肝炎；

其次，腺病毒此前从没有出现过嗜性转换的情况。

41型腺病毒主要组织嗜性是肠胃道，而不是肝脏。在腺病毒41型完整基因组没有异常的情况下，病毒的嗜性却突然发生改变，这是以前从未观察到的。

除此之外，还有专家质疑，如果感染过腺病毒，那么在患儿肝脏活检中应该能看到腺病毒感染宿主后的包涵体。而这一点，目前也并没有发现。

从现有的证据来看，无法证明发生不明原因肝炎的罪魁祸首是腺病毒。

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二号嫌疑人新冠病毒

腺病毒之外，新冠病毒也是不少专家怀疑的对象。

毕竟，在新冠病毒在全球范围内肆虐之际，又突然出现一种不明原因的肝炎，这很难不让人将二者联系在一起。

并且，更具有指向性的证据也正在不断被发现。

5月12日，在日本厚生劳动省召开的专家会议上，日本西浦博教授指出，出现不明原因儿童肝炎病例的国家中，奥密克戎毒株感染者相对较多，这种肝炎可能和奥密克戎毒株疫情相关。

此前，以色列的不明原因儿童肝炎数据也证实了同样的观点。在以色列发现的12例病例中，有11人在一年内感染过新冠病毒，多名以色列医疗专家都怀疑两者间存在联系。

而最新的研究显示，这可能与新冠病毒导致的超级抗原相关。

就在5月13日，《柳叶刀肠胃病学》的一篇论文指出，不明原因的严重急性儿童肝炎可能与新冠病毒造成的超级抗原有关。这篇研究应该算是正式提出“不明原因儿童急性肝炎和新冠直接相关”的论文。

所谓超级抗原，指的是一类不需要常规的细胞内抗原提呈，只需极低浓度即可激活大量的T细胞克隆、产生极强免疫应答的物质。

超级抗原刺激之下，人体会过度耗竭T细胞，并在短时间内产生大量细胞因子，形成细胞因子风暴，而细胞因子风暴是引起多脏器衰竭的重要原因。

简单来说，超级抗原可以绕过正常流程，直接大范围无差别激活杀手CD8+T细胞。这会导致，免疫系统失去控制，在人体内杀红了眼，无论是正常细胞还是入侵者都会受到伤害。

那么，这与新冠病毒和不明原因肝炎的联系又在哪里？

新冠病毒就如同一种超级抗原，在感染人体后它可以在胃肠道内停留长达7.3个月时间。

停留在胃肠道内的新冠病毒自然不会放弃这个“搞事情”的机会，它会在肠道上皮细胞中反复释放，从而引起免疫激活。 

这种超级抗原的过度激活又会引起儿童多系统炎症综合征（MIS-C）。MIS-C与肝炎的关系就很明确了，早在2020年《Hepatology》的一篇研究中就指出，MIS-C的一个关键靶器官就是肝脏，急性肝炎是MIS-C的突出表现。

至于患儿体内腺病毒的阳性率高的原因在于，出现MIS-C的患儿合并感染了腺病毒，腺病毒会促使干扰素γ上调，放大超级抗原的免疫反应，进而出现严重的急性肝炎。

到这里，事情就清晰很多了。

新冠病毒超级抗原导致MIS-C，而腺病毒则助纣为虐，将这一反应放大，也就出现了严重的肝炎。

不过，截至目前这也是一种推测假说，需要更多的数据进行验证。

结合目前专家的研究，新冠病毒大概率和这一场不明原因的儿童严重肝炎脱不了干系。抗疫三年，不少人对新冠已经逐步放松警惕。这种情况下，我们是否要重新评估新冠？

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不明原因肝炎背后的风险与机遇

对于普罗大众来说，不明原因儿童肝炎带来的是恐慌。

不过对于药企来说，情况则正好相反，不明原因肝炎则可能带来新冠肺炎后的下一个风口。

回顾新冠疫情中崛起的药企，都是在疫情刚刚露头时就抓住了风口，典型如国内的科兴生物，国外的BioNtech。踏着风口，这些企业得以完成一个漂亮的逆袭。

当然，这种逆袭的机会可遇不可求。

也是因此，国内已经有一些嗅觉灵敏的药企率先行动起来，开始紧急研制并提供腺病毒41型核酸检测。

这一选择无疑机会与风险并存，毕竟目前对于不明肝炎的致病原因尚无定论。

倘若，真是因腺病毒造成，那么率先布局的药企无疑将占据先发优势；但倘若是新冠病毒或其他因素所导致的不明原因肝炎，那么这一次的研发费用则就打了水漂。

不过，风险往往总是与机遇共存，没有承担风险的勇气，所能够享受到的机遇也相当有限。

那么，这一次不明原因肝炎，对于药企来说，究竟是风险大于机遇，还是机遇大于风险？我们继续看下去。