药物研发之路，注定是鲜花与荆棘、掌声与质疑并存。
这一点，想必瑞德西韦深有体会。
2020年新冠疫情爆发，全球都没有针对新冠肺炎的*药。瑞德西韦则率先展现出对抗新冠病毒的能力。
很快，它被视作新冠“神药”，承载了无数人民的希望。然而，在临床试验中，它却未展现出“神药”的效果。世卫的临床试验直指瑞德西韦对新冠肺炎无效。
此后，关于瑞德西韦效果的争议更是一直存在，但这些争议没能阻挡FDA为瑞德西韦开“绿灯”。2020年10月，FDA批准了瑞德西韦用于治疗新冠。
同样，争议也没能阻挡瑞德西韦为吉利德带来巨额的财富。2021年瑞德西韦销售收入增长98%，达到55.6亿美元。
4月25日，FDA又将瑞德西韦的适用范围扩至，28天及以上、体重至少3公斤且新冠病毒阳性结果的儿童患者。
看上去，瑞德西韦的新冠故事还将继续下去。
/01/“人民希望”的诞生
瑞德西韦是一款“老药”。
起初，瑞德西韦从2009年开始研发，当时主要是针对丙型肝炎。之后，吉利德不断改进和优化分子结构，并于2014年证明在体外试验中，证明瑞德西韦对SARS和MERS等冠状病毒以及埃博拉病毒等有效。
2018年，刚果爆发埃博拉病毒。瑞德西韦参与了针对埃博拉病毒的研究，但在对人体的临床试验中，却发现瑞德西韦对埃博拉病毒作用甚微。
但此前对SARS和MERS等冠状病毒有效的研究，改变了瑞德西韦的命运。
2020年新冠疫情突然爆发，彼时人们对于这一病毒几乎束手无措。山穷水尽之际，瑞德西韦临危受命。
事实上，使用瑞德西韦对抗新冠并不算撞运气。因为从作用机制上来说，瑞德西韦能够正中新冠病毒“命门”。
我们都知道，新冠病毒是一种RNA（核糖核酸）病毒，由3万个碱基对编码完成。不过它的结构并不复杂，由表面的刺突蛋白、膜蛋白、胞膜蛋白、核衣壳蛋白4部分构成。
其中刺突蛋白是新冠病毒入侵人体的利器。通过刺突蛋白，病毒与人体结合，结合后新冠病毒将正常细胞转变为病毒复制工厂，源源不断制造新的病毒。而新的病毒则会离开宿主细胞，去攻击新的人体细胞。
在这一过程中，也少不了RdRP发挥作用。因此阻断RdRP以阻断病毒在人体内的复制来对抗病毒，便是可行的方案。
具体来说，瑞德西韦作用类似于“终结者”。其在带有病毒遗传物质链的复制过程中，引入了一个终止病毒复制的构件NTP，这一错误的构件和ATP竞争结合RdRp，并抑制RdRp酶活性，以此终止病毒复制过程。
不过，实践是检验真理的*标准。瑞德西韦对新冠病毒的杀伤力究竟如何，还要在临床实践上见真章。
/02/争议不停，有效or无效？
在新冠疫情爆发之初，面对一位无药可用的新冠重症患者，美国医生本着“同情原则”，使用了尚未获批的瑞德西韦，效果立竿见影。瑞德西韦也一战成名。
不过，在一例患者中出现作用，并不具备说服力。评价药物的效果，还需要在更多的患者中进行标准试验。
但没想到的是，在几项临床试验后，瑞德西韦对新冠病毒的作用开始变得扑朔迷离。
2020年4月，《柳叶刀》发布了一项研究，这是瑞德西韦*项随机双盲对照试验，结果出人意料。
在武汉10家医院的237名平均年龄65岁的成人患者中，试验结果显示，与安慰剂相比，瑞德西韦未能加速新冠疾病重症住院患者的恢复。简单来说，瑞德西韦的疗效并不明显。
顿时，瑞德西韦跌落神坛，难道“人民的希望”只是一场空欢喜？
不过，同一天事情又发生了发转。美国过敏和传染病研究所（NIAID）的一项研究发现，在1063名新冠肺炎患者，接受瑞德西韦的晚期新冠肺炎患者的康复速度快于接受安慰剂的患者。
也就是说，瑞德西韦有效果。
两项研究竟然得出了完全相反的结论，这也使得瑞德西韦对抗新冠的作用变成了一个谜。
当时也有人质疑，《柳叶刀》公布的临床试验入组人数较少，不能完全说明问题。但随后WHO公布的一项研究，则近乎成为了瑞德西韦无效的“实锤”。
2020年10月15日，WHO公布了一项名为SOLIDARITY的临床试验的结果。
通过对30多个国家的11000多名患者进行研究，WHO得出的结论是，包括瑞德西韦在内的四种药物，对新冠住院患者在总死亡率、通气和住院时间等指标方面几乎没有影响。
鉴于此，WHO不建议对新冠住院患者使用瑞德西韦，无论其病情有多严重，因为目前尚无证据表明这种药物可改善生存或者对呼吸支持的需要。
WHO的研究，彻底打破了人们对瑞德西韦“神药”的幻想。
/03/瑞德西韦的正名之战
尽管争议不断，WHO甚至给出了无效“实锤”，但这瑞德西韦在美国的使用却并未受到影响。
2020年10月，瑞德西韦获得FDA批准用于COVID-19成人和青少年住院患者的治疗。
为何在争议中FDA还是选择相信瑞德西韦？
NIAID主任福奇表示，治疗艾滋病的药物齐多夫定曾进如同瑞德西韦一样，起初在临床试验中表现一般。然而，研究人员在齐多夫定的基础上继续发展更好的疗法，最终才成就了如今高效的艾滋病治疗方案。
FDA批准使用瑞德西韦治疗新冠肺炎的决定，也会为瑞德西韦研究增添不少推力。福奇相信，瑞德西韦的命运会与齐多夫定一样，将会成为新冠肺炎的标准疗法。
目前来看，情况或许真得会如福奇所说的那样。关于瑞德西韦的争议似乎正在尘埃落定。
2021年6月21日，吉利德公布了瑞德西韦在真实世界近10万名患者中的三项疗效，三个真实世界分析都观察到，在整个患者群体中，与匹配的对照组相比，接受瑞德西韦治疗的患者死亡风险显著降低。
某种程度上，这一结果算是为瑞德西韦“正名”。
随着PINETREE临床三期试验结果出炉，证明3天疗程的瑞德西韦治疗可显著为疾病进展高危的非住院患者降低住院风险。曾经不推荐瑞德西韦用于治疗新冠肺炎的WHO，也在4月22日更新了新冠肺炎的治疗指南。
其中，对于使用瑞德西韦的建议被更改为，有条件的建议高住院风险的非重症新冠肺炎患者用瑞德西韦治疗。推荐重症或危重症 COVID-19患者的意见也正在审查之中。
4月25日，FDA将瑞德西韦的适用范围扩至，28天及以上、体重至少3公斤且新冠病毒阳性结果的儿童患者。
FDA的批准是基于一项评估瑞德西韦在18岁以下新冠肺炎患者安全性和有效性的单组开放标签II/III期临床（CARAVAN）研究数据。
在参与该研究的53名儿科患者中，使用瑞德西韦治疗的患者没有出现新的安全信号。总的来说，在第10天和最后一次评估时，分别有75%和85%的患者表现出临床改善；分别有60%和83%的患者在第10天和第30天出院。
安全性方面，38名患者(72%)出现了不良事件(AE)，11名患者(21%)出现了严重不良事件(SAE )，但这些事件被确定为与研究药物无关，包括三名受试者死亡。
关于瑞德西韦的争议似乎告一段落。
/04/入局新冠口服药升维战
尽管争议重重，但瑞德西韦是幸运的。
争议没能阻挡瑞德西韦为吉利德带来巨额的财富。2021年，瑞德西韦销售收入增长98%，达到55.6亿美元。
去年12月，吉利德还发布声明称，对奥密克戎变异株的现有遗传学信息进行了分析，结果发现与之前变异毒株相比，病毒RNA聚合酶中并未发现新的普遍突变。这提示瑞德西韦仍对奥密克戎变异株具有活性。
奥密克戎的蔓延使得可用的治疗选择有限。礼来、葛兰素史克的中和抗体因为对奥密克戎无效，已经被FDA撤回EUA（应急使用授权），而辉瑞的口服药目前供应有限。
对奥密克戎仍有效的瑞德西韦，还能继续伸展拳脚。但在新冠口服药的夹击下，瑞德西韦的市场将会逐渐缩小。
毕竟，和默沙东的molnupiravir、辉瑞的Paxlovid相比，瑞德西韦的缺点很明显，需要静脉输注。
在门诊给药时，瑞德西韦一般需要进行连续3天的输液。虽然这比住院患者疗程要短，但相比口服药物，瑞德西韦就要麻烦得多。而这无疑是影响瑞德西韦可及性的重要因素。
因此，吉利德也在布局瑞德西韦新冠口服药，这是一种名为GS-5245的瑞德西韦前药，它可以在在体内迅速转化为瑞德西韦。
目前GS-5245正处于临床一期试验。根据此前临床研究数据，GS-5245能有效中和雪貂中的冠状病毒，阻断病毒复制并防止传播给其他动物。
在药物市场优胜略汰的规则同样适用，瑞德西韦如果不努力，很有可能也会如中和抗体一样，逐渐被淘汰。
回到国内，也有不少玩家，包括君实生物／旺山旺水和科兴制药，都在研发改良版瑞德西韦口服药。
瑞德西韦没能真正成为“人民的希望”，那么瑞德西韦口服药能否完成这个未尽的任务？我们拭目以待。
