当全球生物3D打印市场狂飙突进之时，一个隐秘的赛道被带火了！
这个赛道是生物3D打印材料（又称“生物墨水”）——通过选用合适的生物墨水，3D打印技术可以制造人体组织和器官的代替物，并在人体内发挥作用。
也就是说，基于生物墨水的创新，3D生物打印可以在再生医学、药物测试、医学研究等领域创造出巨大的应用空间。
目前，生物墨水在科研端正引起极大研究兴趣。自2016年以来，相关科研院所对生物墨水的科研工作正在快速增加，期刊发文数和专利出版物持续上升，这将助力行业的大发展。
2003—2023年期间，生物墨水领域每年期刊发文数量和专利出版物数量 图源：《2024年未来健康：新兴生物材料》报告
同时，生物墨水赛道已经涌进众多创新企业，它们的加入正为行业的大规模产业化铺路。以美国为例，在当地，生物3D打印领域共有130多家实体服务商，其中41家是生物墨水研发企业。而在中国，已有博恩生物、华夏司印、捷诺飞、蓝光英诺、迈普医学、上普生物、苏州永沁泉智能设备（按企业简称首字母排序）等创新企业发力生物墨水赛道，且多家企业拿到融资。同时，来自瑞典的生物墨水研发企业BICO（原Cellink）已成功在纳斯达克IPO。
更重要的是，在市场需求端，尽管目前市面上尚无权威的生物墨水市场规模统计报告，但从全球生物3D打印市场保持21.91%（《中国生物3D打印行业报告》数据）的年增长率来看，生物墨水的需求量势必水涨船高。
从科研到产业的供给激增，再到市场端的巨大需求，生物墨水赛道已然走到爆发前夜。
生物墨水，正在崛起的蓝海赛道
生物墨水的进展与生物3D打印行业的发展密切相关。
你可以想象一下，若要打印出一个人体器官，至少需要3D打印机、活细胞和生物材料三样东西，这个材料就是生物墨水。
从成分上看，生物墨水主要材料是聚合物（包括天然聚合物、合成聚合物等），有时还会在生物3D打印时负载活细胞，以及加入细胞因子或其他生物分子。
需要注意的是，在动脉网的访谈中，当下关于生物墨水的定义业界尚无统一共识，特别是生物材料是否需要负载细胞这一点。一部分观点认为，生物墨水一定要负载细胞，没有细胞就不能再生；另一部分观点则表示，只要是用了生物材料（天然或合成聚合物），就可以认定为是生物墨水。
但不管怎样，作为最后能被打印成人体器官的生物墨水，核心要具备三大要素，分别是可打印性、生物相容性、力学性能。
● 可打印性主要是指生物墨水的成形性能，即材料黏度可调可控、可打印工艺参数窗口宽等；
● 生物相容性是看生物墨水模拟细胞外基质的能力，要求生物墨水尽可能地接近所打印细胞在体内的微环境，促进细胞的增殖和分化并最终实现彼此间通信；同时，好的生物相容性也反映了该生物墨水的低免疫原性；
● 力学性能则要求生物墨水有足够的强度来支持后续的培养及体内植入过程。
只有满足上述条件，生物墨水才能真正用于科研或临床端。
接下来看组成生物墨水的重要材料——合成聚合物、天然聚合物。合成聚合物包括聚乙二醇（PEG）及其衍生物聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和聚己内酯（PCL）等。其中，聚乙二醇是合成聚合物中最主要的物质之一，其具有良好的生物相容性，并且能在可编程生物材料中以多种不同方式使用，例如用作可编程水凝胶的基础。
天然聚合物则是生物墨水中*的一类材料，该材料可细分为多糖材料和蛋白质材料：多糖材料又可细分为海藻酸盐、纤维素、透明质酸、壳聚糖和琼脂糖等；蛋白质材料则包括明胶、胶原蛋白、肽、蚕丝蛋白、纤维蛋白和纤维蛋白原等。此外，许多天然聚合物可以形成水凝胶，其可使细胞自由迁移，创造一个类似于细胞外基质的微环境。所以，由天然聚合物配方组成的水凝胶已成为生物3D打印不可或缺的组成部分。
“天然的生物材料能模拟体内的微环境，特别有利于细胞的增殖、分化和再生。”华夏司印创始人兼CEO陈慧敏博士告诉动脉网，“同时，天然生物3D打印，可以精密呈现体内空间结构，且通过调控天然生物材料的相关特性，还能更好地模拟体内的力学性能。”
天然聚合物与合成聚合物的分类情况 动脉网制图
在聚合物之上负载活细胞也成为行业尝试的方向。根据CAS西湖大学近期发布的《2024年未来健康：新兴生物材料报告》显示，活细胞能够增殖、分化，并与周围环境相互作用，且可以模仿自然组织的行为。因此，将活细胞融入生物墨水中可以构造功能性组织。
从活细胞的来源看，当下主要有干细胞、内皮细胞和组织特异性细胞。其中，由于干细胞具有多种分化能力和再生组织与器官的潜能，所以在行业使用最为广泛，这里面囊括了间充质干细胞、诱导多能干细胞、神经干细胞和造血干细胞等。
但光有活细胞远远不够，还需要添加生长因子来刺激特定的细胞行为。举个例子，当用生物打印的方式打印出一块皮肤，并把它贴在患者创口表面后，生长因子就会发挥出其化学诱导的作用，让更多的自体细胞向缺损部分聚集，最终让生物打印的皮肤与自身皮肤组织融为一体。从这个维度，就可以看出生长因子的重要性。
在业内，常用的生长因子有转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等。
正是得益于在材料上的持续深耕，生物墨水现取得不小突破，且实现商业化。据了解，市面上已有基于明胶的水凝胶生物墨水，如Gel4Cell®（Amerigo Scientific）、BioInk®（RegenHU）；基于甲基丙烯酰的生物墨水，如GelMA（SBP）、BioGel（Biobot）、Tissue Fab（Aldrich）；基于海藻酸盐的CELLINK（CELLINK101）、基于钙磷酸盐的OsteoInk™（RegenHu）等等。
不过，当下销售的生物墨水和基于生物墨水的产品，绝大多数仍用于研究目的或设计中试实验，临床端的市场尚处于蓝海阶段。
面对巨大的窗口，生物墨水研发企业开始冲刺，意欲抢得行业先机。
创新势力持续涌入，
生物墨水赛道“大角逐”
在生物墨水赛道，各个国家的科研机构都在加码冲刺，意欲抢占先机。
以一定程度上代表了各国在生物墨水研究领域进展的期刊发文和专利申请为例，据《2024年未来健康：新兴生物材料》报告显示，在商业实体和非商业实体专利权人的地理分布上，美国（USA）和韩国（KOR）在商业和非商业领域都占主导地位。中国（CHN）目前在非商业领域中排名全球前三。
2003—2023年期间生物墨水专利权人的地理分布 图源：《2024年未来健康：新兴生物材料》报告
比如在2021年，清华大学团队就宣布研发出一款具有异质组织微环境的载细胞微凝胶双相生物墨水，其能更好地模拟天然组织和器官的结构复杂性和异质性；2022年，北大运动医学研究所余家阔教授团队与华夏司印合作发表有关《脱模法制备精细3D打印互穿水凝胶支架促进软骨分化》的文章；等等。
此外，在2023年国家儿童医学中心（上海）、上海儿童医学中心联合东华大学团队共同研发了一款新型生物墨水，该生物墨水具有抑菌性、形状保真、适合 3D 生物打印和细胞冻存保护等一系列特性，生物医学应用前景广阔。
除科研机构外，各地相关企业的进展也是重中之重。比如在实体专利权人商业领域中排名全球前三的瑞典，就诞生了BICO这一业内*家上市的生物墨水研发企业。
BICO成立于2016年，前身为Cellink，其在2016年发布了*即用型生物墨水，一举成名。该款即用型生物墨水是由纳米纤维素为基础的水凝胶，其提供了与细胞外基质相似的结构性质，细胞与墨水混合打印，这样打印机只要一个喷嘴，打印完的结构再进行交联，就变得易处理且耐冲击。由于该款生物墨水改变了科研人员使用生物墨水的方式，同时降低了成本，因此在3D生物打印领域发挥了重要作用。
随后在发展中，BICO不断推陈出新。据公司官网，BICO的生物墨水已有装在即用型墨水囊中的标准生物墨水、医疗级生物墨水，以及优化特定细胞增殖和分化的组织特异性配方生物墨水、用于光基生物打印的生物墨水四种。同时，针对不同的生物打印方式，BICO在每一类生物墨水中也划分了多样的产品。
Cellink旗下各类即用型生物墨水 图片来源：企业官网
值得一提的是，BICO在2023年推出了旗下*医疗级生物墨水CELLINK Vivoink，该款生物墨水主要基于天然聚合物，如透明质酸纳米纤维素和藻酸盐。据官网介绍，CELLINK Vivoink中藻酸盐与 CaCl2 交联剂结合使用，可确保离子交联，从而在整个生物3D打印过程中保持打印结构的机械稳定性。
由于上市之后不断扩张，BICO现已并购多家企业，业务范围继生物打印（生物墨水属于该业务板块）后，增加了生命科学工具和生物自动化两大板块。从财报可以看到，生物打印的收入在2023年达到了6.6亿瑞典克朗（约4.4亿元人民币），处于持续增长中。
再看来自美国的生物墨水研发企业Humabiologics，该企业于2021年推出了世界上*个天然人造胶原蛋白生物墨水和明胶生物墨水。Humabiologics创始人兼CEOMohammad Albanna博士接受媒体访谈时表示，天然人造胶原蛋白和明胶生物墨水能够解决行业当前使用动物源生物墨水的缺点。
国内生物墨水研发企业也逐渐涌现，大致与全球处于同一起步阶段。例如成立于2018年的创新企业华夏司印就自主研发生产了GMP级生物墨水，目前已开发出十多种，包括甲基丙烯酰化明胶（GelMA）、甲基丙烯酰化透明质酸（HAMA）、甲基丙烯酰化I型胶原（Col1MA）、甲基丙烯酰化角质蛋白（KerMA）等。
华夏司印旗下生物墨水（部分） 图片来源：企业官网
“我们聚焦光敏天然生物3D打印材料，现研发生产的生物墨水已经覆盖90%人体组织器官，且全部采用cGMP生产线进行标准化、规模化生产，并进行了国内*医用级生物墨水的主文档申报。”华夏司印创始人兼CEO陈慧敏博士表示，该企业参与了中检院生物墨水行业标准的制定。此外，华夏司印已与默克旗下知名生命科学品牌Sigma签约进行科研级生物墨水的OEM（代工生产），开启了全球化之旅。
又比如位于杭州的捷诺飞，该企业研发的系列生物墨水具有良好的可打印性和生物相容性，打印的支架有利于细胞存活、增殖、迁移和分化，可广泛应用于组织工程、干细胞、肿瘤、药物筛选等生物医学领域的研究。
捷诺飞旗下生物墨水的应用领域 图片来源：企业官网
不难发现，创新企业们持续深耕，现已取得重要突破。后续，得益于更多企业的进入与新的可能性产生，生物墨水赛道势必取得更大进展。
挑战与机遇并存，生物墨水赛道的故事才刚刚起步
在生物墨水赛道创新不断的当下，行业仍面临一些挑战。
《2024年未来健康：新兴生物材料报告》就提到了材料的机械强度不足、细胞活力和相互作用的影响、打印过程的控制以及成本等问题。
例如，一些用于制备生物墨水的合成聚合物和添加剂不具有生物相容性/细胞相容性，因此，在考虑到其生物学性能的基础上，要设计出独特的生物墨水面临着难题。像使用不含细胞外基质成分的合成高分子聚合物制成的水凝胶虽然能够支持细胞，但不能促进细胞生长，并且会限制细胞间的相互作用，从而形成非天然的微环境。
要解决这些挑战，需要跨学科的合作和创新，以实现生物墨水在临床应用中的更大突破。
“随着前期近十年的快速积累，生物墨水正从科研端的应用走向临床端的应用，所以我认为后面3到5年会是生物墨水行业爆发的一个阶段。”在华夏司印创始人兼CEO陈慧敏博士看来，作为生物3D打印技术的核心材料，生物墨水的重要性正日益凸显。
同时，陈慧敏博士也认为，众人拾柴火焰高，很多的技术突破需要基于全球市场的发展。因此，加强国际合作，大规模的临床应用才能展开，亦能真正促进生物3D打印行业的跃升。
毫无疑问，材料的持续突破、科研院所与创新企业的加速研发、国际合作的不断加强，生物墨水市场正积蓄巨大的势能。
在这个过程中，那些勇于探索、持续精进的开拓者们，也将享受到丰厚的回报。
（本文在撰写的过程中，得到了华夏司印创始人兼CEO陈慧敏博士的大力支持，在此表示感谢）
