近日，上市公司Neumora Therapeutics宣布，NMRA-266的1期试验已被美国食品和药物管理局（FDA）暂停临床。
此消息一出，公司股价立马狂泻超15%，对于这家将人工智能用于精神类药物开发的公司而言，这款药物设计到底哪里出了问题？
01 已经进入临床，还能收到FDA的回旋镖
通常情况下，临床试验暂停是源于药物疗效不佳或者毒性，但直接被FDA喊停的还是少数。
根据Neumora的说法，在动物试验的新数据之后，FDA发现兔子在接受代号为NMRA-266的药物后抽搐。
NMRA-266是一款靶向毒蕈碱受体M4的高度选择性正变构调节剂，这是经过临床验证的用于治疗精神药物的靶点，近年来也被大型制药公司们看好。
去年11月底，公司宣布启动NMRA-266的单次递增剂量/多次递增临床试验研究。
现已暂停的1期试验中，研究人员已经给大约30人服用了药物，没有收到有人抽搐的证据。
根据公司2024年年报，Neumora原本打算于 2024 年下半年启动NMRA-266用于精神分裂症的1b 期研究，没想到却突然遭到FDA的暂停。
目前Neumora 正在与 FDA 合作评估解决临床搁置问题的可能性。但很显然公司之前有关 NMRA-266 的各种指导情况已经不再适用了。
不久前，FDA拒绝了Minerva Neurosciences旗下一款用于治疗精神分裂症阴性症状的新药申请，Neumora这次显然是撞枪口上了。
尽管相较于公司一款已经进入III期临床用于治疗重度抑郁症的NMRA-140而言，NMRA-266的暂停对公司的打击还没到大动脉。
但是对于一款靶向毒蕈碱受体的药物而言，NMRA-266的停止着实有点可惜了，毕竟这是多家跨国药企看好的靶点。
此前批准用于治疗精神分裂症的抗精神病药物主要通过阻断 D2 多巴胺受体发挥作用，但越来越多的证据支持靶向 M4 毒蕈碱受体来引发抗精神病作用的方法，而不会产生与*代和第二代抗精神病药物相关的副作用。
2023年12月7日，艾伯维宣布以87亿美元收购Cerevel Therapeutics。Cerevel Therapeutics的核心管线是位于III期毒蕈碱受体M4的选择性正变构调节剂emraclidine。
而后BMS以140亿美元并购的Karuna，看重的也是其口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂KarXT。
而KarXT在晚期精神分裂症治疗中取得重大胜利，在EMERGENT-4期临床研究中，在52周的随访中，超过75%的治疗患者至少有30%的症状改善。
02 原来蹭的是AI的热度？
Neumora成立于2019年11月，定位是一家致力于通过数据驱动的精准神经平台重新定义神经科学研究和药物开发的公司。
这是一家典型的被“资本喂大”的创新药公司，在ARCH Venture的大力支持下，2019年Neumora以超过5亿美元的A轮融资亮相，三年里总融资超过6亿美元。
为了消除神经精神疾病和神经退行性疾病的异质性，Neumora建立了数据驱动的神经科学平台——Data Biopsy Signatures和Precision Phenotypes，结合各类基因组学、蛋白质组学、脑电图、成像、数字化、临床测量等数据，以及人工智能、机器学习、生物信息学等多种数据分析技术。
而Neumora能迅猛成长的关键点在于其战略路线：收购和许可资产、技术。成立一年后，Neumora就收购了Abelian Therapeutics、BlackThorn Therapeutics、Syllable Life Sciences、Propellex Bio和Alairion五家初创小公司。
与其说Neumora是一个药物研发商，不如说它是一个投资商，投资的就是研发困难且尚未满足的精神治疗领域和收购获得的管线。
2023年9月，Neumora以每股17美元在纳斯达克发行上市，总募集约为2.5亿美元。
对于本身缺乏研发能力，依靠不断并购拿下管线的Neumora而言，很难说明数据和人工智能对其研发有实际的帮助。
03 靠AI开发CNS药物，难在哪儿？
开发CNS（中枢神经系统）药物的难度巨大，这是一个连大厂都不得不放弃的领域。
首先，治疗精神分裂症等新机制的药物非常少，虽然所有的药物开发都是昂贵和耗时的，成功的几率非常小，但在神经精神病学中，挑战是严峻的。
相较于肿瘤学的动物模型，很多精神类模型的动物模型实际并不可靠，很难用于预测在人体中的作用。
例如在小鼠中很容易观察到肿瘤缩小还是变大，但是老鼠是否抑郁或者焦虑缓解却很难被认定。
这也使得开发治疗精神类疾病的药物的成功率更小，人工智能的加入也可能束手无策。
例如Exscientia开发的全球*AI设计并进入临床的分子DSP-1181，这是一款治疗强迫症(OCD)的长效血清素5-HT1A受体激动剂，进入临床后不久被停止开发。
但现在，不少公司选择将人工智能用于精神疾病的生物学发现。
研究人员认为，情绪和行为障碍可能是由一系列基因的微小突变引起的，而不仅仅是一两个错误的DNA序列。这些纠结的根部更难选择靶向哪些蛋白质或分子。
因此很多精神类疾病已经很久没有根据新生物学机制的上市药物，如果需要创新则需要企业找到新的可成药靶点。
对此，美国创新药公司Verge Genomics创建了名为“全人类”（all-in-human）的方法进行药物发现，他们抛弃了以往基于动物模型得出的数据，选择自己建立专门针对神经退行性疾病的数据库。
借助人工智能的方法，公司在DNA 序列、基因表达模式和疾病之间已知联系的“训练”数据集来学习如何在感兴趣的数据集中找到新的、强大的生物关联。
目前，Verge Genomics公司已经和阿斯利康的罕见疾病部门Alexion建立为期四年的合作伙伴关系，以确定新的药物靶点。
同样，Alto Neuroscience则是通过AI算法开发脑成像专利技术，发现生物标志物推动药物开发，促进患者分层并和药物进行匹配。
针对CNS疾病的开发任重而道远，而人工智能等新技术有望给CNS药物开发模式带来新的变革。
