消费平替之后是医疗平替。
不管你是否愿意，周期的洪流都挟裹着你走。经济学中有一个概念叫低档品或劣等品（inferiorgood），需求量随着收入的减少而增加。
我们还是要做乐观者，平替是收缩时代的结构性增量，消费领域已有拼多多、瑞幸咖啡作为先例，映射到医疗领域，将是国产替代的加速。据安信证券统计，历史上国产替代加速期，能够有较好定价表现的企业收入增速在30%以上。
世界不是非黑即白的二选一。高价值药物仍然有增量空间，支付能力较强的群体，愿意为自己的临床获益或生存获益买单。同时，阶层跌落的焦虑也在加重，由奢入俭难，不明显牺牲幸福感/获得感的平价替代品将有强劲的需求。
而那些临床获益不显著，或定价远超目标群体承受力的创新药械，将在寒风中凋零。
01 、首仿*
《这一届老年人最有钱》分析过，黄金一代将逐步成为中国创新药械的*金主。
1962年-1973年的第二波婴儿潮，是我国历史上出生人口最多、对后来经济影响*的主力婴儿潮，每年新出生人口在2500万至3000万，10年全国共出生近2.6亿人，占当前全国总人口数的约20%。
第二波婴儿又称为黄金一代，成长于改革开放时期，享受到时代的红利，其知识结构、价值观都更加现代化。
黄金一代开始进入集中退休期，对医药行业影响巨大。他们比往届老年群体有着更强的支付能力，更高的教育程度，同时又不可避免具有老年群体消费意愿收敛的特征，其用药偏好可能具有两个倾向：一是从传统医疗（中药）为主转向现代医疗（创新药）为主，二是维持品质感的平替药物将成优先选择。
上世纪90年代开始出生人口大幅下降，导致从当前到未来5年适合生育年龄的人口基数大幅降低，第三波婴儿潮（1986年到1991年）没有带来新的生育高峰，且85后将在2025 年前后逐渐退出黄金生育年龄。
有钱人变老，年轻人变少，其中发生的消费平替潮流已是无可争议的现实。
在这种背景下，与原研药时间差最小的首仿商业价值将重估。
据Evaluate Pharma数据，2019年至 2026 年，全球有近3000亿美元原研药（如沙班类、列汀类、列净类等新慢病重磅品种）陆续专利到期，仿制药价格约为专利药的 10%-20%，2019-2026 年仿制药的替代空间大概为298-596亿美元。
首仿大品种争夺战白热化。2023Q1国内有26个首仿药获批，Q2有33个，其中南京正大天晴制药夺得芦比前列酮软胶囊的国内首仿，原研药（武田制药）是FDA批准的*治疗便秘化学药，2019年全球销售额为281亿日元；齐鲁制药夺得奥拉帕利片首仿，原研药（阿斯利康）2022年全球销售额26.38亿美元，同比增长12.4%，位列全球药物销售榜单54位；奥锐特夺得地屈孕酮片首仿，原研药（雅培）2022年在中国公立医疗机构终端的销售额超过17亿元。
齐鲁制药是非上市公司里的首仿*，主攻大品种，抢跑速度之快，令人目瞪口呆。阿斯利康达格列净二甲双胍缓释片原研药在华正式商业化还未满月，2023年12月，齐鲁制药提交的4类仿制化药达格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ) / (Ⅲ)上市申请已获CDE受理。CDK4/6抑制剂哌柏西利原研厂家是辉瑞，2020年至2022年其销售额均稳定在50亿美元以上，今年1月，哌柏西利中国化合物专利到期，而齐鲁制药早在2015年便开展哌柏西利胶囊的临床试验，2020年11月获批，今年2月正式上市，是国内*哌柏西利仿制药。
福元医药是上市公司里的首仿隐形冠军。其首仿体量无法与科伦药业、中国生物制药、恒瑞医药、瀚森制药、石药集团、华海药业相比，但集中度却是最高的，2021年首仿产品在公司制剂产品收入中占比为44.7%。截至2023年6月，拥有11个首仿药物，申报中仿制药多为首仿或前三品种，对应样本医院销售空间约110+亿元，其中大品种包括磷酸西格列汀片、乳果糖口服溶。
02 、鄙视链末端的逆袭
2020年4月3日早晨，处于风暴中心的瑞信咖啡董事长陆正耀发了一条“元气满满“的朋友圈，然后被嘲笑一整年。
2016年2月，黄峥开始写公众号，这些文章在此后几年里阅读量寥寥数千。在最后一篇文章《把“资本主义”倒过来》中，黄峥写下对“穷人生意“的思考：
“富人”有资本、“钱多”，因此抗风险能力强；“穷人”“钱少”抗风险能力弱。于是“穷人”需要向“富人”购买这种抗风险能力。保险这种产品进一步促进了财富从没钱人向有钱人的转移，说它是资本主义的*是因为它进一步放大了资本的力量。存不存在一些机制能让穷人也能卖“保险”给富人，穷人也能卖一些自己的“软实力”、自己的意愿、抗风险能力给富人，从而实现更精细化的反馈，周期更短的钱从富人向穷人回流的循环呢？
曾经被大部分人瞧不起的下沉市场、长尾市场，已然崛起。
映射到医疗领域，创新药械的国产替代将进入加速期。集采在某种意义上也是“钱从富人向穷人回流“，在DRGs和集采政策下，高性价比的国产器材竞争力凸显。超声设备、内窥镜、CT国产率仅10%-30%，IVD领域国产率仅在30-40%，骨科、神经介入和电生理领域，替代空间仍然可期。据安信证券对消费领域的复盘，奶酪、空调产业国产替代加速期分别在2020-2021年和2000年前后，标杆企业妙可蓝多、海尔股价分别上涨 467%和1018%。
生物类似药也长期处于鄙视链末端，但商业爆发力秒杀某些名声在外的创新药。齐鲁制药继续闷声发大财，验证大品种+首仿生物类似药的威力。贝伐珠单抗原研药安维汀（罗氏）于2010年中国获批的同时，齐鲁制药即立项研发，安维汀在中国的专利保护2018年到期，2019年12月齐鲁制药贝伐珠单抗生物类似药安可达首仿上市，2020 年销售额18亿元，2021年，安可达在样本医院的销售额几乎是安维汀的两倍，成为*实现国产替代的生物类似药，2022年销售超过40亿元。2023年12月，齐鲁制药夺得阿柏西普国内*生物类似药，原研药（再生元/拜耳）2022年全球销售额96.47亿美元，位居全球畅销药TOP10。
在Biotech中，复宏汉霖、百奥泰是生物类似药大赢家。
复宏汉霖是凭借产品收入实现盈利的*家港股创新药企，2023年前三季度生物类似药整体销售额25亿元，同比增长43%。汉曲优（*国产曲妥珠单抗）2022年销售收入16.94亿元，2023年前三季度销售收入约20.14亿元，汉利康（*国产利妥昔单抗）2022年终端销售额突破10亿元。
百奥泰3款生物类似药国内上市，托珠单抗类似物、贝伐珠单抗类似物在美国获批，乌司奴单抗全球临床已结束，预计2024H1在中国及美国提交BLA申请，戈利木单抗即将完成全球III期，司库奇尤单抗类似药正在进行入组。
据美国普享药协会2022年9月报告，生物类似药平均售价，比品牌生物药价格低50%以上，生物类似药2021年为美国节省医疗成本70亿美元。
在中国也是这样，生物类似药以低价快速实现国产替代，降低患者负担。汉利康上市当年价格1648元/支（100mg/10ml），仅为罗氏原研美罗华的70%，上市半年后又降至1398元/支。安可达上市后以1266元/支（4ml:0.1g）挂网销售，较罗氏原研安维汀降价34.55%。
生物类似药帮助患者以平价尽快分享到主流创新药的临床价值。
03 、小分子GLP-1前途未卜
2023Q3，Biotech商业化进程出现危险信号，部分上市3年左右的明星药物停止销售爬坡，再鼎医药核心产品PARP抑制剂则乐4160万美元，环比下降3.3%，荣昌生物ADC药物维迪西妥单抗，在泰它西普掩护下星光黯淡。
面对下沉、长尾药物，部分人气爆棚的在研创新药有一种居高临下的优越感，也可能遭遇意想不到的滑铁卢。
华创医药在2024年度投资策略中，发出券商研报中罕见的警告：我们认为当前无论是减重的 GLP-1 靶点、AD 领域、NASH还是肿瘤领域的 ADC技术等，最终大部分公司都无法兑现或者实现销售预期，但一定会有小部分公司兑现利润和市值更上一个台阶。
小分子口服药素有成本低、依从性好的优势，但GLP-1平替的*选择不是小分子口服药，而是司美格鲁肽生物类似药，有望成为老年群体降糖药升级的主要方向，石药集团、华东医药、联邦制药、丽珠集团、四环医药均进入临床III期。
不仅如此，小分子GLP-1前景黯淡。
在诺和诺德长效GLP-1矩阵中，Ozempic（注射用降糖药）销售额是Rybelsus（口服降糖药）的5倍，考虑到两者增速悬殊，这一差距必然还将扩大。
底层原因有两个。一是GLP-1小分子口服药临床获益需要较长时间来体现，特别是减重效果方面。在PIONEER PLUS IIIb期临床试验中，患者基线96.4kg，口服司美格鲁肽治疗52周后，14mg剂量组减重4.4kg（约4.56%）、25m剂量组减重7.0kg（约7.26%）、50mg剂量组9.2kg（约9.54%），与司美格鲁肽注射剂型、替尔泊肽有明显差距。不过在OASIS 1 IIIa期临床试验中，口服司美格鲁肽68周平均减重15.1%。二是没有依从性和成本优势。口服司美格鲁肽生物利用度仅有1%左右，剂量远高于注射剂型，每日一次，限制颇多，患者需整夜禁食，喝水不能超过120ml，服药后至少30分钟才能进食。司美格鲁肽注射剂型每周一次，预充注射笔操作简单，便利性反而突出。
司美格鲁肽小分子口服药面临的挑战是，低 pH 值、蛋白水解酶活性导致其在胃中被降解、胃肠道表皮的渗透性有限，从而导致其生物利用度极低。诺和诺德使用吸收增强剂 SNAC 修饰司美格鲁肽，防止胃蛋白酶对多肽药物的降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜，从而吸收入血。
不是谁都有诺和诺德的能力，小分子GLP-1新入局者正面临着研发风险，近期密集扑街。12月1日，辉瑞第二款小分子GLP-1研发失败，Danuglipron治疗肥胖IIb期临床数据显示，治疗26周减重5%-9.5%，治疗32周减重8%-13%，但安全性较差，停止治疗比例超过50%，一天两次制剂不再推进到III期临床。12月18日，硕迪生物大跌43%，小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290IIa期临床数据显示，两个剂量组治疗12周HbA1c分别降低1.01%、1.02%，体重分别降低3.51%、3.26%，疗效没有竞争力。华东医药2020年12月开始小分子GLP-1 TTP273降糖适应症的II期临床，时隔3年后，华东医药通知原研方vTv Therapeutics，决定停止TTP273的进一步开发。
礼来orforglipro技术路线是非肽类口服小分子 GLP-1RA，可避开多肽口服技术瓶颈，成本低疗效好，可能是突围之路。
小分子GLP-1的尴尬之处在于，既不接地气，临床获益也没有高出一筹。这是一个缩影，警惕伪景气创新药，不高不低，可轻易被更便宜或更有临床价值的药物替代。限于篇幅，定价远超目标群体承受力的创新药械待以后分析。
平替是一个中性词，既是挑战，也是机会。在一个周期碰撞的时刻，难免有破碎感，但也在酝酿新逻辑新机会。
