理想的成药靶点、庞大的患者人群、不逊色的抗肿瘤活性……现在的Claudin18.2，像极了当年的HER2。
市场开始无限憧憬Claudin18.2的未来。安斯泰来的Claudin18.2单抗zolbetuximab接连在日本、美国、中国等地提交上市申请，预示着成药性疑虑的消失，更预示着引爆点的接近。
但zolbetuximab的进击，仅仅只是Claudin18.2角逐战的开始。
Zolbetuximab也不是“*灵药“，其自身缺陷是其分子的亲合力较弱，导致战斗力受限，只能将自己的“作战”范围局限于Claudin18.2高表达（≥ 75%）患者。
即便是针对高表达患者，也不意味着zolbetuximab的治疗效果就是上限；并且，针对低表达患者，其它选手的机会更大。
FIC药物留下缝隙，一场史无前例的Claudin18.2大战早已打响，国内药企纷纷入局。过去几年，后浪不断涌向前方，谁也无法预料终局将在何方。
在今年的ESMO大会上，创胜集团的Claudin18.2单抗TST001和天境生物Claudin18.2 x 4-1BB双抗Givastomig最新数据的公布，似乎又预示着：
Claudin18.2靶点之争，再起波澜。
01 理想靶向药的条件
一款理想的Claudin18.2靶向药，需要具备哪些条件呢？
一个是高安全性，这取决于分子的选择性。Claudin18.2的“同胞兄弟”Claudin18.1，在细胞外结构域中丰富表达，且与Claudin18.2仅相差8个氨基酸。一旦靶向药对Claudin18.2的选择性不够，就容易错误的与Claudin18.1结合，影响药物治疗效果的同时，还会对人体带来较大的副作用风险。因为Claudin18.1除了在肿瘤细胞上表达，还广泛分布于人体的正常细胞中。
另一个则是高亲和力。Zolbetuximab因为亲和力不高，导致效果有限，仅对高表达患者有效。而在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达患者仅占33%—37%；在患者群体规模*的胃癌领域，高表达患者占比仅有20%左右。因此，zolbetuximab远远无法满足Claudin18.2表达患者群体的需求。
不过，虽然优化方向已经非常明确，但寻找答案的路径却并不统一，从单抗到双抗、ADC、CAR-T疗法, 迥异的解题思路层出不穷。
天境生物选择的是双抗路径。Givastomig一边是选择高特异性、高亲和力的Claudin18.2抗体，作用只负责”定位”，没有传统抗体的杀伤力；另一边则是靶向4-1BB，通过解除免疫细胞的限制，达到杀伤肿瘤的效果。
从设计来看，因为结合位点的特殊，Givastomig只有在与Claudin18.2靶点结合之后，才会触发4-1BB手臂的功能，将药物的“战场”圈定在肿瘤微环境中，提供了更高的安全性。
不同企业、不同技术路线，最终的结果必然不会完全一致。这也预示着，Claudin18.2大战将会极其精彩。
02 不断涌现的后浪
在国内众多入局Claudin18.2靶向药研发的药企中，有希望脱颖而出的后浪，至少要拥有具备说服力的临床数据的验证，如果没有足够多的数据，问题就很难暴露。
目前来看，接近找到答案的企业正在变多。天境生物在ESMO大会上公布的最新1期临床数据，也预示着Givastomig有一定概率成为Claudin18.2领域的后浪。值得注意的是，天境生物的海报获得了Best Poster，更是佐证了这一点。
首先，Givastomig的安全性十分出色。
根据一期研究最新数据，在剂量爬坡至15mg/kg的情况下，没有观察到限制性毒性，也未达到*耐受剂量。
而相比之下，大部分Claudin18.2 ADC药物，剂量能够达到6mg/kg都已经非常不容易。除此之外，在治疗中Givastomig出现的不良事件，接近90%均为轻微的1-2级，且主要是恶心、疲劳、呕吐等可控反应。安全性突出的优势，预示着Givastomig能够惠及更多患者。
其次，初步的疗效信号也表明，Givastomig具有脱颖而出的可能。
一方面，在剂量爬升过程中发现5mg/kg的剂量，在患者体内就能产生显著的抗肿瘤活性，这表明Givastomig是一个很有前景的Claudin18.2靶向药物。目前，Givastomig在5.8，和12mg/kg的剂量组中都看到了应答，在未来单药和联合用药中，或许能获得更好的治疗结果。
另一方面，Givastomig对低表达患者也有效果。根据临床数据，看到治疗效果的患者中，Claudin18.2表达量*的只有11%。这也基本预示了Givastomig覆盖整个Claudin18.2阳性患者群体的可能。
值得注意的是，这些数据是在经过多线治疗、包括PD-(L)1治疗后失败的患者群体中得出的。能够在疾病持续进展基本是没有可用治疗手段的群体中，得到不错的数据，进一步证实了Givastomig具有搅动Claudin18.2格局的可能。
03 大战才刚刚开始
一款创新药能否给更多患者带来新的治疗选择，是衡量其临床价值的*要素。
就Claudin18.2靶向药而言，判断谁能更上一层，首先要看能否坐稳一线疗法，这是最基础的竞争力。Zolbetuximab也是从一开始，就选择联合化疗冲击胃癌一线疗法。
只不过，临床数据不够给力。Zolbetuximab的两项Ⅲ期临床试验SPOTLIGHT和GLOW，都达到了主要临床终点，但与对照组相比效果相对有限，无进展生存期（PFS）获益不超2个月，总生存期（OS）获益不超3个月。这也给更多国内选手提供了肉眼可见的超车机会。
先行者创胜集团已经发起总攻。9月1日，创胜集团在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项国际多中心III期临床试验，旨在评估TST001联合纳武利尤单抗和化疗一线治疗Claudun 18.2阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的有效性和安全性。
后浪们同样跃跃欲试。天境生物也表示，将在明年开启Givastomig联合化疗和PD-(L)1作为胃癌一线疗法的临床探索。
在经过多年长跑后，Claudin18.2靶点即将迈过成药的关键节点；而更多国内药企的入局，又让这场长跑以更精彩的方式延续。
期待越来越多优秀的国内药企，借着Claudin18.2的东风崛起。
