药物研发向来是一将功成万骨，在那些意气风发的新药身后，多的是管线因为各种原因被药企弃之不用。
2023过半，跨国大药企的斧头依然没有放下。
裁员、砍管线，向来是药企节流的两大法宝。如果说biotech是为了省钱，活下去，不差钱的大药企则是为了追求更高的效率，活得更好。
取舍背后，这些大药企正在用行动，向市场传递出这样一种信号：
环境在变，在充满不确定性的当下，所有人都越来越关注创新效率是否足够，回报是否充足，药企也变得更聚焦、追求更高的效率。这也将创新药的竞争推到一个新高度。
01 “瘦身”继续
在最新发布的半年报中，诺华、罗氏、百时美施贵宝、艾伯维、渤健等跨国大药企的主题依然是降本增效。
渤健财报显示，上半年公司实现营收49.19亿美元，同比下滑4%，净利润9.81亿美元，同比下滑23.2%。
财报发布的同时，渤健宣布了一项“Fit for Growth”计划，目标是在2025年前节省10亿美元运营费用，其中3亿美元将被重新投入产品开发和商业化，这项计划最受关注的是将裁员约1000人。
对此，渤健CEO表示，公司正在业务转型，虽然在新的管线和产品方面进行大量投资，但还需要减少在其他领域的投资，相信有了这些变化，渤健将能够更好地实现增长*化。
在渤健之前，诺华已经开始了做“减法”，不断调整结构、退出资产，2022年裁员4000人，而这还只是开始，此前诺华曾宣布未来3年内裁员8000人。
除此之外，诺华还在大刀阔斧地砍管线，一季度宣布，在审查其战略契合度和销售潜力后，将停止10%的临床开发项目。
而在最新的半年报中，诺华终止了NASH疗法PLN-1474、镰状细胞病药物OTQ923/HIX763的开发合作项目；付出3亿美元首付款后选择放弃TIGIT单抗欧司珀利单抗的相关权利；减重药物MBL949也已经停止研发。
与此同时，诺华也在寻找外部优质资产，比如以最高35亿美元收购生物制药公司Chinook Therapeutics，押宝肾病领域。
艾伯维则在悄无声息中，在ADC领域又退了半步。
8月23日，艾伯维更新了管线，从其产品线中删除了2条ADC管线，包括ABBV-011和与辉瑞合作的ABBV-647。
尽管ADC当前热度非凡，但与许多公司选择不同，艾伯维一直在“撤退”。一季度因为临床收益与风险不匹配，刚刚砍掉一款TNFα ADC药物ABBV-154，如果再加上此前的ABBV-3373、ABBV-414、ABBV-221、ABBV-321，艾伯维抛弃的ADC已多达7款。
这对原本手握药王修美乐、一年营收500亿美元的艾伯维来说，不算什么，但眼下，其正处于修美乐专利悬崖的过渡期，一方面需要平稳过渡，另一方面则需要找到下一个增长引擎，其自研管线中尚未出现能扛起修美乐大旗的后来者。
继一季度砍掉6条管线后，罗氏在半年报中提到，将终止几款候选药物开发，包括处于III期阶段的替奈普酶治疗卒中适应症，II期阶段血友病A基因疗法RG6358，以及4款尚处于I期研究阶段的新分子实体药物。
9月14日，百时美施贵宝在其研发日公布削减研发管线，包括两个2期临床项目（HSP47和一个TIGIT实体瘤项目）和四个1期临床项目。
在研发日公布砍管线的还有靠新冠疫苗暴富的Moderna。根据公司介绍，其将“在需要时”进行管道优先排序而剔除。其中包括两个阿斯利康合作后放弃的管线AZD8601、MEDI1191以及mRNA-1653、mRNA-1703。
大药企的“瘦身”依旧在继续，未来还会有很多管线被弃用，无声无息地就好像从未存在过一般。
02 取舍之间
如果说biotech裁员、砍管线，主要是为了省钱，活下去；大药企则不同，它们削减管线、取舍之间，为的是保持竞争优势，活得更好。
实际上，手握庞大管线，优化管线对于大药企来说是常规操作，原因也不尽相同。
有的是因为安全性或疗效不佳被动放弃。比如，诺华因为疗效欠佳，放弃了减重药物MBL949的研发。
与大部分减肥药瞄准的都是GLP-1靶点不同，MBL949是一款GDF-15受体激动剂。此前，诺华对这款药物期待颇高，将其命名为高风险、高回报项目。
如果临床二期试验结果积极，诺华会针对这一药物开展更广泛布局，包括早期候选药物的进展、组合的开发等，以此入局减肥药竞赛。遗憾的是，这款新机制药物并没有带来更好的减重效果，在二期临床试验中表现平平。
诺华之前，阿斯利康、辉瑞也因疗效、安全性停止了各自减肥药产品的开发。
这不难理解。在减肥药赛道上，前有诺和诺德、礼来两大糖尿病巨头把守，后有安进等来势汹汹的后来者。在这种情况下，如果自身的产品不具备疗效、安全性优势，很难在内卷的赛道中拼出一条生路。基于此，包括诺华在内的大药企选择了及时断腕止损。
再比如，百时美施贵宝出于安全原因终止了处于2期临床阶段的TIGIT管线。此前，其正在研究该管线在非小细胞肺癌中的疗效，该临床试验在终止前只招募了一名患者，百时美施贵宝的终止理由是“安全原因、风险/效益发生不利变化”。
TIGIT靶点可谓命途多舛，一度被视为肿瘤免疫学的光明与希望的存在，然而如今其高风险已经成了业内共识。百时美施贵宝在潜在风险面前，选择撤退，某种程度上也是识时务之举。
与之相比，艾伯维在ADC领域的撤退显得有些令人费解。
被艾伯维删除的管线之一，ABBV-011在不久前的ASCO年会上，才刚刚露过面。这款ADC药物靶向的是SEZ6，后者通常在神经内分泌肿瘤中高表达。
艾伯维此前曾评估ABBV-011作为单一疗法或与其PD-1抑制剂budigalimab联合治疗复发性难治性小细胞肺癌（SCLC）的疗效。根据其在ASCO年会上的报告，I期临床中，该药总缓解率为25%，中位持续时间为4.2个月。
虽然这些数据是初步的，但它们表明，ABBV-011在SCLC中表现出积极疗效。结果管线的调整来得猝不及防。
终止开发的原因可能有很多种，或许是对项目前景评估后主动进行的调整，但只要靶点没有问题就还有希望，毕竟艾伯维还保留着另一个SEZ6 ADC ABBV-706。
打击接二连三，主动或被动取舍不断，不过，这并不会影响创新药行业向上的趋势。
药企追求创新的体系，不会因为一个又一个挫折停下。因为驱使它的，是一个永远追求增长与突破的世界。
03 效率*
所有人都越来越关注创新回报是否充足。
德勤2019年的一项研究指出，尽管生物制药公司在过去10年中为创新进行了大量研发投资，但同期回报率大幅下降，从10.1%降至1.8%。
趋势如此，大药企也很难独善其身。
上天大概是公平的，它给了大药企某些方面的优势，就注定会存在另外一些方面的劣势。
因为占据资金、商业化各项优势，大药企往往采取买买买、广撒网式管线布局。核心在于，一个大爆款可抵所有。但也正是因为这样，一些大药企的效率在变低，研发回报率随着资产价格的升高而变低。
以罗氏为例，其在研发日上分析总结了研发投入、效率，策略以及接下来的改进方向。
罗氏关于研发效率的分析模型，包括管线成功率、数量、价值、投入、周期等角度。具体来看，临床成功率方面，从临床前到上市罗氏的成功率为9.9%，同类企业中排名第三；III期临床成功率为58%，低于平均的76%。
产品研发费用方面，2018年-2022年期间，罗氏每个NME（新分子实体）研发费用平均为57亿美元，高于平均水平47亿美元。
研发周期方面，罗氏从临床前到上市大概需要9年时间。2013年-2017年从临床前到上市罗氏需要9.4年，而行业平均为8.7年；2017-2021年从临床前到上市罗氏需要9.2年，而行业平均为9.4年。
以上不难看出，尽管罗氏的研发周期在变短，但相比行业平均水平，其III期临床成功率以及研发效率还有待提高。
这或许正是其不断调整管线的核心原因。眼下，罗氏正在探索研发生产力的转型变革。在研发日上，其表示将从有效性、效率层面提高其研发生产力。
在有效性层面，罗氏计划基于对科学和商业风险的审查来提高成功率；利用RWD和人工智能加速开发更多管线，并引进更多的外部创新管线；专注于具有*一流潜力的管线；
而在效率层面，则将简化流程，部署行业*的数据系统和运营管理，同时利用技术变革减少临床阶段之间的间隔，提高开发速度等。
与此同时，罗氏还将对不同资产进行分级管理，加速高潜力项目的开发。
本质上，这些动作都是在追求更高的效率，进一步聚焦确定性。
不止罗氏，诺华也在追求更高的成功率。其全球药品开发总裁兼首席医学官Shreeram Aradhye对外表示，公司缩减管线主要基于两方面的考量，一方面，确定核心治疗领域；另一方面，能将资源和人力*程度地聚焦在最关注的治疗领域上，借此进一步加强研发成功率。
在充满不确定性的时代，大药企们正在加速从不具优势的领域抽身，让自己更加聚焦。
对于国内药企来说，进一步聚焦，以及如何构建筛选市场切实需要的管线，也应该是各家需要思考的关键性问题。
