在创新药企的发展过程中，何时该激进向前，何时又该保守发展，是一门学问。
虽然，二者之间没有对错之分，但若是在该保守的时候激进了，在该激进的时候保守了，很容易让企业陷入困境之中。
关于保守与激进之间的平衡之道，美国创新药企Alnylam的做法，对当下的国内创药企们颇具意义。
Alnylam拥有一款临床早期数据极为优秀的重磅炸弹药物，并且其囊中金额足够。不少投资者都希望Alnylam能够选择自行研发这款药物，实现自身利益的*化。
然而，权衡利弊，Alnylam选择了最为稳妥的药物研发方式：和大药企共同研发，以分摊失败风险，也平摊利润。
对此，华尔街资金表示不解。合作达成后，Alnylam股价不涨反跌。
但从一家企业的经营角度来说，这未尝不是一个正确的选择。在生物制药寒冬里，哪怕实力再强劲的Biotech，在创新药研发过程中，也没有太多可以失败的机会。
也因此，Alnylam的每一步都走得小心翼翼。这，也与过去几年大肆建厂的biotech，形成了鲜明对比。
或许，Alnylam的选择诠释了这样一个理念，在很多时候，激进的策略，未必能够成功；但稳健的俗手，大概率可以保命。
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即将到来的降压药革命
在生物制药领域，一款重磅炸弹药物足以成就一家公司。比如说，阿柏西普之于再生元、度普利尤单抗之于赛诺菲。
对于Alnylam来说，RNAi降压药zilebesiran，就有极大的可能使其实现阶级跃迁。
在公布早期临床数据后，不少业内人士将zilebesiran视为会深刻影响未来高血压管理和治疗的里程碑式发现。
具体来说，在7月19日Zilebesiran在医学顶刊《新英格兰医学杂志》上发表了的一期临床研究结果显示：
在单剂≥200mg zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月；在800mg剂量下，zilebesiran治疗在第6个月使得收缩压和舒张压分别平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。
这一初步临床数据意味着，zilebesiran药效可以持续半年时间之久，一年两针控制高血压或许会成为现实。
要知道，近些年来高血压领域仍然以主要是钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等老面孔为主。
而这些降压药大部分都需要日日服用，这也导致患者的依从性较差，而一旦漏服，患者的血压可能控制也可能会出现大幅度波动。
所以，一年只需注射两次的zilebesiran足以改变高血压的治疗范式。
当然，这还只是一期临床试验，尚不能由此判断zilebesiran的成败走向。令人惊喜的是，不到两个月后zilebesiran公布的二期临床试验，再次取得到成功。
9月7日，在名为KARDIA-1的二期临床试验中，与安慰剂相比，试验中使用300 mg和600 mg的Zilebesiran三个月后的24小时平均收缩压降幅都超过了15mmHg，达到了临床试验的主要终点。
从目前公布的一、二期临床数据来看，Zilebesiran或许能够解决血压波动大、夜间血压缺乏监控、患者依从性差的问题，成为高血压治疗领域不容忽视的一个选手。
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主动让出重磅炸弹药物权益
随着临床数据的陆续出炉，人们对Zilebesiran未来的期待值不断提高
要知道，全球约有12亿高血压患者，且80%的患者无法有效控制血压，需要长期用药。患者规模足够大、用药周期足够长，
在这样的情况下，未来Zilebesiran若是能够成功，无疑能够给 Alnylam制药带来极大的想象空间。
对于这样一个可遇而不可求的药物，华尔街的投资人们自然是希望Alnylam将药物的权益全部攥在自己手里，搏上一搏晋升为一家Biophamra。
即便在国内，面对同样的情况，相信大多数国内Biotech也会选择冒险的做法。
但是Alnylam的管理层，却做出了与大多数人期待所不同的选择。
7月24日，Alnylam与罗氏公司达成战略协议，罗氏公司以3.1亿美元的预付款，拿下了Zilebesiran在美国以外的全部治疗权和在美国的共同治疗权。
在美国市场，Alnylam与罗氏共同商业化，利润平分；在美国之外，罗氏拥有*商业化权益，Alnylam获得低两位数的销售分成。
在研发方面，Alnylam将领导zilebesiran*适应症的开发计划，所有成本Alnylam承担40%、罗氏承担60%。
看上去Alnylam是找了一个大腿，共同分担药物失败的风险，但在投资者看来，这*不是一笔划算的买卖。
因为zilebesiran早期临床数据优秀，Alnylam资金也足够，倘若Alnylam选择支独立研发这款药物，便可独享这款药物未来所有的收入。
如今，虽然有罗氏共同分担研发费用，但这也意味着未来这款“重磅炸弹”的收入也要平分给罗氏。而这部分被分走的销售额，本来能够加速Alnylam从Biotech迅速成长为Biophamra。
这一点，有再生元的经历在前。2007年，再生元与赛诺菲达成合作共同推度普利尤单抗，二者平分这款药物的美国权益。2022年，这款药物收入82.39亿欧元，而再生元仅从中获得了28.56亿美元的销售额分成。
试想一下，如果当年再生元将这款产品的权益牢牢握在手中，如今再生元在全球药企的排名，或许还能往前提升几位。
也是出于这种担忧，在与罗氏合作的消息公布后，Alnylam的股价反而下跌了3.87%。
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Alnylam的权衡利弊
不过，对于Alnylam来说，其选择和罗氏合作，也有着自己的考量。
Alnylam 首席执行官表示，“此次合作使Alnylam以更稳健的方式开发 zilebesiran。”
这不难理解，虽然zilebesiran早期临床数据积极，但对于Alnylam来说，想要单独将zilebesiran推至上市仍然不是一件容易的事。
因为高血压患者规模庞大，所以zilebesiran想要获批上市，势必要进行大规模三期临床试验。此前，Alnylam就提到zilebesiran会进CVOT（心血管结果试验），用于评估药物对心血管事件的影响。
从过往的经验来看，这样的临床试验比普通临床试验更费时费钱。
在时间上，分析师预测zilebesiran上市周期会被大幅拉长，很难期望 zilebesiran在 2033 年之前上市。在金钱上，过往的历史数据显示，做一个3期CVOT试验大约需要花费2、3亿美元费用。再加上后续自建商业化渠道，又是一笔不菲的开销。
虽然，目前为止Alnylam已经有四款药物获批上市，账上现金及有价证券也有着20亿美元。但考虑到Alnylam还有着8亿美元的流动负债，同时公司还有多个产品需要研发，显然单独推进 zilebesiran的研发，对Alnylam来说会有不小的压力。
但与罗氏合作后，事情就不一样了。
根据协议Alnylam只需要付出40%的研发费用，而后续商业化全由这样万一临床失败，也不至于伤到Alnylam的元气，公司还能够继续发展其他项目。
同时，在Alnylam制药看来，借助罗氏的销售网络，zilebesiran的销售额将会更高。
Alnylam此前预计zilebesiran 在两个适应症中有着超40亿美元的机会。但在与罗氏合作后，Alnylam预计zilebesiran的峰值销售潜力可能远超过40 亿美元。
在一番权衡利弊之后，Alnylam的选择也就可以理解。
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一场保守与激进的对抗
当然，对于Alnylam的选择，我们无法用对或者错来衡量。只不过，在不同的时间节点，企业做下的不同选择，最终也会决定企业的命运走向。
Alnylam选择保守前进的方针，确实能保证企业稳步发展。过去，Alnylam也正是依靠这种保守、稳健的发展策略，才得以在生物制药寒冬中也能活得游刃有余，不断向前发展。
但这个选择另一面是，Alnylam延缓了从Biotech发展为biophamra的时机。
在美国能够从Biotech成长为biophamra的机会可遇而不可求，Alnylam错过这样一次的机会，再等到下一个跃迁为biopharma的机会不知道要多久。
所以对于美股投资者而言，对于Alnylam的选择，多少还是有一些遗憾的。
回到国内来说，在国内像Alnylam这样的保守派反而是少数。更多的国内药企都是激进派，都梦想成为phamra。
即便不少biotech的产品遥遥无期，成为pharma的准备工作早已经提前部署，不断融资以搭建商业化团队，扩建厂房…….
寒冬之下，过于激进的缺点暴露无遗，部分药企又陷入了卖厂房求生的窘境。能力不够却硬要去凑，最后的结果，只会让Biotech处于不上不下的困局中。
不是所有biotech都适合转向去做pharma，也并不是每个Biotech都必须成为Biopharma。与其将自己置于不上不下的困境中，不如适时学会取舍，找到更适合自己的位置。
