放眼全球，慢性病药物*是各大药企必争之地。
一款优秀的慢性病药物，就是一台永动的印钞机。因为从商业角度出发，慢性病治疗药物的商业模式*。
首先，大部分慢性病的患者规模足够大。不管是我们是熟知的阿尔兹海默症，还是“三高”，都是如此；
其次，患者用药周期极长。慢性疾病意味着无法被治愈，因此患者都需要长期服药。
患者规模足够大*用药周期足够长，势必会催生极大的市场。
高血压领域就是如此。诺华1996年获批上市的缬沙坦，2010年销售峰值达60.5亿美元；辉瑞1992年获批上市的氨氯地平，年销售峰值曾接近50亿美元。
市场规模巨大，慢性病药物大战自然从未停歇。而随着新技术的不断涌现，“game changer”似乎也会不断迭代。如今，在高血压市场，RNAi药物就被寄予厚望。
核心原因在于，RNAi药物有望实现半年甚至更长时间的给药周期，大大提高患者的依从性。
巨头已经开始押注。7月24日，Alnylam宣布已与罗氏达成战略合作，开发和商业化Alnylam用于治疗高血压的RNAi治疗药物zilebesiran。
Alnylam除了获得3.1亿美元的预付款，还有分成和各种里程碑款，整体交易额最高超30亿美元。
不管最终临床结果如何，这都意味着，一个新的时代正在降临。
超级市场的突围方向
对于大部分慢性病来说，并非无药可治。我们熟知的高血压领域，就拥有诸多治疗手段，比如诺华的缬沙坦、辉瑞的氨氯地平，以及拜耳的硝苯地平等等，都是常用的降压药，且各个都曾是重磅炸弹。
只是，这个超级市场近年来有些“out”，并没有出现什么新的研发进展。
迄今为止，降压药仍主要是钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑咖啡肽酶抑制剂这些老面孔。
而这些机制的降压药，大多都已过了专利期，市场份额被仿制药企瓜分殆尽。但这并不意味着，高血压市场没有突围空间。
原因在于，高血压市场当前的用药主要为日服，这由此引发了两个问题：
其一，依从性较差。因为需要每天服用，部分患者因为接受度等各种原因导致，会导致用药不及时。
其二，难以较好地控制波峰、波谷。血压在白天和晚上之间会有起伏，现有用药会在一定时间内被降解，因此难以较好地控制全天血压，这也由此引发各类安全事件。
这两个问题会导致，一些患者服药后也未必能达到理想的降压效果。
实际上，这部分群体并不在少数。根据Alnylam发表的论文研究，大约有一半的高血压患者没有达到指南推荐的血压指标。这也是zilebesiran诞生的由来。
半年给药一次的超长降压药
可以说，在解决高血压药物现有的问题上，RNAi治疗药物是一个超级小能手。这还要从其机制说起。
所谓RNA干扰，是一种生物过程。众所周知，在我们人体内，各类蛋白质是能够左右表象的物质，例如抗原、激素，而控制人类蛋白质生成的，则是“核酸（DNA或RNA）”。
导致人类生病的元凶，也正是这些能够左右表象物质。现有的药物治疗，也主要是针对这些物质。但RNA干扰疗法不同，其将治疗节点前移：
通过双链RNA中的siRNA抑制因子，令疾病编码代蛋白质的基因沉默，从而避免疾病相关蛋白质的生成，更早一步发挥作用。
这也正是RNA干扰疗法的魅力所在。回到zilebesiran身上，它是一种靶向血管紧张素原(AGT)的研究性RNAi疗法。
在我们人体中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活，会导致高血压的发生。AGT则是该系统的上游前体，对激活RAAS系统起着重要作用。
因此，zilebesiran通过抑制肝脏内AGT的合成，从而可能持久减少AGT蛋白，并最终减少血管收缩剂血管紧张素的产生，起到降压的作用。
这在zilebesiran的1期临床中，已经得到了初步验证。
该临床实验数据显示，zilebesiran具有持久有效的特点。在单剂≥200mg zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月；
在800mg剂量下，zilebesiran治疗在第6个月使得收缩压和舒张压分别平均降低22.5±5.1 mmHg和10.8±2.7mmHg。
并且，与现有疗法具有1+1大于2的潜力。该临床亚组显示，其厄贝沙坦联合用药可以增强接受zilebesiran治疗后的血压变化。
更重要的是，该临床实验显示zilebesiran具有较高的安全性，虽然大部分患者都有观察到轻微的注射部位反应，但没有观察到低血压、高钾血症或需要干预的肾功能恶化事件。
尽管这些还只是小样本的早期数据，但半年给药一次已经打开了zilebesiran的想象空间。也正因此，罗氏选择投入重金，以获得入场券。
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很快，zilebesiran将会带来更多数据。
目前，zilebesiran正在KARDIA II期临床项目中评估zilebesiran的安全性和有效性，包括作为单药治疗(KARDIA-1)，以及与标准治疗降压药物联合用药(KARDIA-2)，Alnylam预期在2023年中期和年底报告这些试验的结果。
若结果出色，无疑将会进一步增加市场对于RNAi药物在高血压领域的预期。这无疑将会进一步增加，RNAi药物在慢性病市场的预期。
在zilebesiran之前，RNAi药物的潜力已经在降压药领域得到了证实。
2014年，Alnylam将靶向PCKS9的RNAi药物Inclisiran推入临床。这一药物能够特异性结合PCSK9蛋白的mRNA前体，导致其降解从而抑制PCSK9的表达，使得血浆LDL-C（低密度脂蛋白）浓度降低。
Inclisiran*的优势在于给药频率，此前他汀类药物需要每天服用，PCSK9单抗需要间隔2-6周注射，而Inclisiran每年仅需两针。
2020年Inclisiran获批上市。鉴于依从性优势，2022年Inclisiran收入大涨833%，全年营收达1.12亿美元。
毫无疑问，一场不同于以往的疗效、依从性等方面的综合竞争，正在慢性病领域上演，不仅是高血压、高血脂领域，甚至包括阿尔兹海默症药物市场。根据Alnylam等要求的研究来看，RNAi同样有望给阿尔兹海默症患者，带来更快速、持久的治疗方案。
凭借极为颠覆的力量，RNAi正在以惊人的速度，追赶医药巨头们建立的*优势。当RNAi遇上慢性病，一个新的时代就这样开启了。
