新冠大流行结束后，曾经处于高光时刻的mRNA每次出现在大众视野，都会带来一个“意料之中”的坏消息。
不过在三年前，面对络绎不绝争相上门的投资人们，一个只有几个人的Biotech初创公司融资时都可以对投资人直接说：“没有10个亿的现金，就不要和我们谈。”如今，当初融资的佼佼者们最怕的就是面对投资人。
7月19日，国内首家mRNA制药公司斯微生物向媒体确认了天慈工厂暂停试运行的消息。该工厂是斯微生物融资后开设，原计划用于生产新冠mRNA疫苗，但“近期无新冠疫苗生产需求”。
除工厂停产之外，斯微生物还面临员工劳资纠纷，其中不乏高管牵涉其中。“这种情况已经持续半年之久。”一位投资人表示。
对于斯微的停产，多位业内人都表示意料之中。
新冠疫情像是一场试炼，通过试炼的mRNA企业抓住新冠疫苗窗口期，迎来短期爆发，例如辉瑞和Moderna，后者从一个濒临破产的Biotech，一举成为盈利几百亿美金的当红炸子鸡，在国际大药企纷纷裁员的时候，它却高薪招人，成为波士顿的人才聚集高地。而至今没有产品上市，但当初靠新冠疫苗概念融了巨资的mRNA企业却要承担投入越多损失越大的结果。
如今的斯微、艾博都面临此种困境。
大多数本土mRNA药企缺乏历史积累。mRNA有两大核心问题，mRNA疫苗的核酸序列修饰和递送系统，国外的研发者在获得突破后，只有少数几家欧美企业和机构有专利权。受制于专利壁垒，本土mRNA企业起步较晚、基础也比较薄弱。
国产mRNA疫苗三剑客艾博生物、斯微生物和丽凡达生物，至今没有mRNA新冠疫苗在国内获批上市。
到了最后，为了给投资人一个交代，当初融资数十亿的艾博/沃森生物和斯微生物开发的针对新冠原始毒株的mRNA疫苗先后拿到印度尼西亚和老挝的紧急使用授权（EUA），试图为mRNA新冠疫苗勉强画上一个休止符。
当初大举建厂的斯微生物，走错了一步棋。在市场已失去时，建厂的钱当下是打了水漂。账上的资金用于哪里？是不是在烧完之前能够出一个上市的产品？成为大众关注的mRNA企业的下一步。
mRNA企业能否继续在流感疫苗、RSV疫苗、癌症疫苗领域更进一步？
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斯微生物要“回归研发”
“把主要精力回归到研发上”，是斯微工厂对于工厂停产的回应。对于一家没有实现产品商业化的生物制品研发公司，如此说法有些耐人寻味。
在实验室研发药物，和在工厂做到规模化生产，中间跨度很大。药品生产质量管理规范即（GMP），对于医药企业从生产设备、生产过程、质量管理和检测系统，都有严格规定，需要建立一套完整的 GMP 质量管理体系，可以说，会做研发不一定会做生产。
疫情时期爆发的需求，给了疫苗企业莫大的信心。国药集团中国生物、科兴中维、智飞生物、康泰生物等有工业化基础的疫苗企业都在扩产，有野心的新兴疫苗企业也加入产能竞赛。
相比艾博生物自建厂的4000万亿剂年产能，斯微生物的扩建动作更大。
斯微生物有上海周浦和奉贤两个生产工厂，占地50,000平方米，可达20亿剂原液产能及4亿支灌装产能，是目前亚洲*的mRNA疫苗生产基地。一位业内人士也纳闷，一般情况下企业只建一个厂，为什么斯微要建两个厂。
要知道2021年当年斯微的融资额为12亿人民币，远远少于艾博超10亿美金的融资额。
如今回归研发的mRNA企业要面临一个严肃的问题，新冠之后，mRNA技术路在何方？
现在本土mRNA企业基本没有可追随的对象，跟风或不跟风，研发风险不相上下。巨头们也很迷茫，Moderna的RSV mRNA疫苗三期临床达到主要终点，保护率数据比上不足比下有余；mRNA流感疫苗三期临床，有效性无法碾压对照组的灭活疫苗，不良反应率高出22%；只有癌症疫苗mRNA-4157/V940联合K药治疗黑色素瘤的IIb期结果比较乐观，结果显示，与单独使用K药相比，联合治疗将复发或死亡的风险降低了44%。
更重要的是mRNA作为最新一代技术路线，其副作用可能要二三十年才能展现出来，安全性存在隐患。
无论是从应用上，还是安全性验证上，mRNA都需要更多时间。本土mRNA企业面临选择，自主寻找突破的方向，或者等待国外mRNA取得进一步广泛应用后再追随。无论哪一种情况，新兴mRNA企业都会面临比较大的生存挑战。
回归研发也不是想回就能回。当年因为新冠而入局mRNA的企业们，有些已经走向了倒闭危机，剩者的转型之路维艰。
以斯微为例，在生产基地消耗大量资金后，想要回归研发需要继续融资。投资方对斯微是否还有信心就很重要。好在斯微5月完成数亿元的Pre-D轮融资，该笔融资主要用于加快肿瘤治疗疫苗及传染病疫苗管线的开发。看起来斯微还有机会证明自己。
3月，斯微生物宣布其mRNA瘤内注射剂SW0715的新药临床试验申请获得CDE受理。6月初，该注射剂IND获得临床试验默示许可，适应症为用于治疗复发/转移性晚期恶性实体瘤。
艾博生物则不遗余力地拓展新适应症，在拿到印尼EUA之后，公司的新冠业务线再无新消息，反倒是针对晚期实体瘤的ABO2011在上个月获得了临床批件。
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被抛弃的mRNA新冠疫苗
国产的mRNA疫苗，从被热捧到被抛弃，只用了不到三年的时间。
热潮是从国外涌入中国的。2019年，mRNA疗法在中国医疗投资界成为新热点。那时，Moderna刚刚登陆纳斯达克，创下了那一年生物技术公司的IPO记录。
2020年12月，FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用，两款产品分别又在一年后和两年后得到正式批准。
由于这两款药物在全球市场上的成功，以及它们迟迟未能准入中国市场，国产药企从中看到了巨大商机。一众药企纷纷开展临床：启动最早的是沃森/艾博合作开发的新冠mRNA疫苗ARCoVax，早在2021年就在墨西哥、印尼开始了临床试验，之后石药、斯微、丽凡达等又先后获得了国内临床的批件。
从启动速度来看，中国的mRNA企业并没有落后多少。但是它们的产出进度最终还是败给了市场风向。
以mRNA资产交易的数量来看，2022年以后国内to国内、国内to海外交易明显下滑，今年更是颗粒无收。
除了交易行情的冷却以外，疫苗用途也发生了极大的变化。2020-2021年的交易主要用于传染类疾病，诸如新冠病毒、流感、RSV、狂犬病等，其中的代表企业有蓝鹊生物、瑞吉生物、斯微生物等。而2022年以后，围绕mRNA疫苗的交易主要围绕在肿瘤类适应症上。比如艾博生物的ABO2011注射液、中山大学肿瘤防治中心开发的针对鼻咽癌的EB病毒mRNA疫苗。
从争相入局到纷纷退场，其中暴露了中国mRNA疫苗发展过程中存在一定问题。其中之一，因为此前没有经验积累和先例，mRNA疫苗在国内上市较为曲折。国产mRNA注定无法复制Moderna的成功：FDA可以在临床数据并不*的情况下，对药物进行加速批准；而CDE则更关注药物安全性问题，而早期mRNA疫苗常见的发热等系统性不良反应，成为了疫苗上市的*障碍。
在上市的战线被拉长的过程中，其它技术路线的新冠疫苗反超mRNA新冠疫苗。
2021年5月，丽珠集团退出了对丽凡达的投资，将重心放在与中国科学院生物物理研究所合作研发的V-01新冠重组蛋白疫苗。该疫苗于2022年9月被纳入紧急使用。目前，国内已有16款新冠疫苗获批上市或纳入紧急使用，而其中mRNA只占一席：那就是今年三月被纳入紧急使用的石药mRNA疫苗——距IND批准已过去了整整一年。
上市相对晚，市场接受度注定不高，市场效果也难免暗淡。以差不多同期被纳入紧急使用的神州重组蛋白疫苗和石药mRNA疫苗为例：6月15日厦门疾控发布的接种一览表显示，全市一共45接种点，只有9个可以接种石药mRNA疫苗；而神州疫苗几乎遍布所有接种点。
因此，mRNA疫苗在中国错过的不仅是容易赚钱的大流行时代。即使是在后疫情时代，mRNA疫苗想要赶超其它的技术路线，也是需要时间的。
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不只是“黄粱一梦”？
新冠疫情留给mRNA疫苗的窗口期很小，即便有产品上市的企业，也将面临战略转型的压力。
据石药集团公众号消息，mRNA疫苗产业化项目总投资10亿元，其中先行投资10亿元建设mRNA新冠疫苗生产线。如今新冠市场，只剩下部分有基础病的老人、医生等人群存在一定需求，国内市场也就仅存千万级。
石药这笔投入在新冠赛道很难回本，接下来就要看在其他治疗领域的希望。这是所有布局mRNA企业要面对的现实。
冠盖满京华的火热过去了，剩下的只有“斯人独憔悴”吗？
在新冠疫情中Moderna的成功之前，面临的是数年的亏损和命悬一线。mRNA是一个技术平台，新冠疫苗是其中一个产品。新冠疫情mRNA的大获成功，使得投资界和药品监管部门不仅注意到这门新技术，而且迅速积攒了这类药品上市、监管的思路。
在繁华过后的灰烬中，烧掉的是短期希望制造的泡沫。整个mRNA平台技术的积累依旧继续：
至少石药集团的mRNA新冠疫苗获批上市，还有多家公司获得国家药监局新冠疫苗的临床批件——这意味着，如果新冠疫情再来，面对新病毒升级迭代快的mRNA疫苗，在中国具备了监管和研发的经验积累。
此外，国内有实力的企业开始布局mRNA平台的其它技术。例如华润生物医药，只在今年已与四家公司和研究机构签署mRNA领域的合作协议，包括带状孢疹疫苗，递送技术等领域。
百济神州也于今年，和一家以 LNP 递送技术和 mRNA 药物研发为专长的生物科技公司，达成合作。
毫无疑问，mRNA技术会继续向前，企业的兴衰存亡取决于接下来你能用什么来吸引人。
