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HER-2,好莱坞,矿工的儿子,与第一款治疗乳腺癌的单抗

考虑到这种恶性乳腺癌的患者通常在18个月内死亡,有时甚至不到一年,Dr. Slamon提供的结果令人瞩目。

作为世界上*款治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌的单抗药物,Herceptin自1998年问世起已为全球数百万女性患者提供了更安全更有效的治疗方案。

无数学校端、医院端、企业端的研究者们通力合作,历经十数年终于将这款药物带给迫切需要有效治疗的女性患者。作为开启靶向药新时代的里程碑式杰作,Herceptin诞生的背后也有一段曲折而又神奇的故事。

诺贝尔奖得主Michael Brown在2019年时曾评价到:“这份胜利来自于一位学术型临床科学家和一家制药公司之间的合作。”

1988年

1998年5月17日的清晨,明亮的阳光洒在第九街周围灰色的水泥建筑物和空荡的停车场上。这是面积广阔、地势平坦的洛杉矶独有的景象。市中心的街道空无一人,庞大的洛杉矶会议中心内却是人头攒动。穿着西装,佩戴着胸卡的男男女女匆忙奔走,寻找着会议室。来自《人物》杂志和CNN等媒体的记者在走廊拥挤的人群中间闪转腾挪,寻找着足够引人注目的故事。

19,000名医生和科学家以及数百名新闻工作者都聚集在了美国临床肿瘤学会ASCO的年会上。

在汇聚了这个国家最杰出癌症研究人员的报告日中,有一位科学家的演讲特别受到众人的期待。Dr. Slamon作为Revlon/UCLA女性癌症研究项目的主任,参加了无数次的学术会议,面对过数不清的观众。外表看起来或许像一名刻板印象里的研究员,但他也频频出现在盛大的筹款晚宴和比弗利山的派对中,与好莱坞明星们结交。不过在Dr. Slamon的整个职业生涯中,没有任何一个场合比今天更重要。

今天上午9点的新闻发布会上,他将宣布一款名为Herceptin的新型乳腺癌药物的最新临床试验结果。可以说,这将是他毕生工作的*之作。

矿工的儿子

在宾州新堡长大的Slamon从儿时起就没少和医生打交道。倒不是说他体弱多病或者家里人是当地有名的医生。就像大多数代代守着小镇当地产业的家庭一样,Slamon的父亲Joseph大半辈子都在煤矿工作,硬朗、谨慎、尽责。在无比幸运的从两次矿井塌方事故中幸存下来后,Joseph选择了退休,却不幸的在一次车祸中失去了一条腿。

医生上门看病对这个家庭来说是件再平常不过的事情,但却给年幼的Slamon留下了深刻的印象。即使在很小的年纪,Slamon也能感受到医生这个群体的专业度,看到他们如何让病人们感觉好一些,看到了自己父母给予他们的尊重。Slamon觉得这份职业真的是太酷了。

在新堡这个矿业城市,追寻高等教育往往不是头等大事,儿子们通常会跟随父亲的脚步进入矿场或煤矿。年轻的Slamon并没有走上这条路。“我的父母从来没有让我感到不能做某件事。他们总是告诉我,如果这是我想要的,我就可以去做。”之后的求学就显得十分顺理成章。Slamon专注于自己的教育,并取得了优异的成绩。他在高中时对生物学产生了浓厚的兴趣,并开始思考如何将自己对医学和生物学的兴趣结合起来。

从芝加哥大学获得M.D和Ph.D的Dr. Slamon于1979年来到UCLA,成为了一名肿瘤学的研究员。当时,研究人员已经开始探索基因缺陷在癌症中可能起到的作用。Dr. Slamon对这个研究领域非常感兴趣,并在学校的Jonsson癌症中心拿到了一小笔资助,开始在实验室中筛查基因。这项工作涉及多种细胞系和动物模型,是一项耗时而繁琐的工作。

一段时间后,Dr. Slamon开始思考,既然工作量已如此大,如果他的团队研究人体肿瘤细胞会怎样呢?这个看似非常合乎逻辑的想法,其实在当时是风险极大的。在人体组织中,不会只有100%的癌症组织,还有很多正常的细胞。因此,在阐释结果时必须非常谨慎。

1982年,Dr. Slamon向美国国立卫生研究院NIH提交了一个申请,申请资金建立一个人类肿瘤库,利用废弃的乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌组织进行筛查,寻找特定的基因改变。很可惜,这种看起来费力不讨好的计划被NIH驳回了。Dr. Slamon和他的团队并没有气馁,他们得到了Jonsson癌症中心基金会和UCLA的支持,继续推进人类肿瘤库计划。

Dr. Slamon的坚持还是让他获得了回报。他知道大多数癌基因都是控制细胞生长和分裂的基因的突变形式,而德国癌症研究人员Dr. Ullrich也已经分离出许多生长调控基因。恰逢Dr. Ullrich来UCLA做讲座,Dr. Slamon趁机与其进行了交流。他知道Dr. Ullrich拥有生长因子和受体的基因,这些化学物质负责在体内传递生长和分裂的信号。Dr. Slamon想知道这些基因中是否有任何一个与癌症相关。Dr. Slamon整理出的癌症组织样本似乎是寻找Dr. Ullrich的生长因子基因与特定类型的人类癌症之间联系的*选择。两人在Santa Monica的一家泰国餐厅共进晚餐时,达成了共同合作的协议:Dr. Ullrich将向Dr. Slamon提供他基因收藏中的DNA样本,Dr. Slamon将尝试将它们与他从肿瘤收藏中提取的DNA进行匹配。

还处在职业生涯早期阶段的Dr.Slamon能调用的科研经费还很少,所以他雇了一位UCLA的大一新生Levin,并教会她如何在癌基因和肿瘤之间找到匹配。如今已经成为一名医生的Dr. Levin现在是San Diego的一名肿瘤学家,但本科时在实验室地板上睡觉的场景依然历历在目。在她的回忆中,提取肿瘤的DNA,是一项繁琐的工作。从被液氮冷冻的肿瘤组织中取出一小块组织,研磨碎,提取DNA,然后逐个基因地观察是否有异常。

1986年6月的一个星期六的下午取得了成果,当她发现HER-2基因与一个乳腺癌肿瘤匹配时,“我的心开始怦然跳动,”Dr. Levin说,“那是每一个科学家都向往的Eureka Moment。”

HER-2

与此同时,全国范围内的学术和商业实验室正在分离新的基因。1984年,MIT的一位科学家Dr. Weinberg发现了一个参与细胞生长调控的重要基因。那就是HER-2/neu — 人表皮生长因子受体2号。

Dr. Slamon已经更加坚信自己的方法是合乎逻辑的,但他的很多同行仍然持怀疑态度。整个实验室的研究甚至被比作“大海捞针一般的行为。”Dr. Slamon当然并没有过于在意这些。在他看来,这种比喻虽然不无道理,但一旦团队找到了一个突变,就有能力去完成更具挑战性的工作,将基因提取出来,并将其引入乳腺癌细胞中,以查看它是否真的与不良结果有关。这才是最令人兴奋的科学。

Dr. Slamon和他的团队开始使用乳腺癌组织提取DNA并提出问题:HER-2/neu基因是否发生了改变?它的结构是否发生了某种重组?它的表达方式是否有所改变?

事实证明确实如此。在细胞中,通常只有一个HER-2的副本,但Dr. Slamon在约30%的乳腺癌样本中发现了多个副本。“这个基因产生一种称为生长因子受体的物质,它是一种蛋白质,就像一个天线坐落在细胞膜上,接收来自外部的信号,告诉细胞要生长。”

然后,Dr. Slamon对比了具有这种遗传变异的女性患者,看她们的肿瘤是否与没有HER-2的女性的肿瘤存在不同。果然,具有这种变异的女性患有更严重的乳腺癌:标准治疗在她们身上均告失败,她们的癌症转移更快,她们的生存期更短。

Dr. Slamon对取得更多进展有了更高的预期,但他尚未证明HER-2是导致癌细胞失控增殖的原因。这种变异可能只是一个标志物,科学家称之为与驱动癌症的真正罪魁祸首同时发生的附带现象。“如果我们能理解正常细胞中的什么破坏导致它变成癌细胞,”Dr. Slamon说,“那么我们就可以开发更智能的药物,只攻击癌细胞,而不影响健康细胞。”

Dr. Slamon开始测试来自不同生物技术公司和大学实验室的单克隆抗体。在与Dr. Ullrich合作期间,Dr. Slamon在培养皿中的癌细胞上测试了一种由基因泰克开发的单克隆抗体。当单克隆抗体被添加到HER-2乳腺癌细胞中时,癌细胞停止生长和分裂。当研究人员去除抗体时,癌细胞重新开始生长。该抗体对培养皿中的其他细胞没有任何影响。被测试的单抗就是Herceptin。

此时,Dr. Slamon手头有足够的数据进行临床试验。1987年,他和Dr. Ullrich在Science上发表了他们的研究成果。然而,拥有该药物权利的基因泰克公司却不愿过多参与其中。由于之前癌症药物试验的频繁失败,加之化疗和手术仍然是当时治疗癌症黄金标准,基因泰克对于后续合作变得十分谨慎。

好在仍然有人愿意与Dr. Slamon一同前行。基因泰克公司中有一支由Dr. Shepard领导的核心科学家团队,他们相信Dr. Slamon和Dr. Ullrich的科学研究。即便如此,所有人依然花费数年时间不断劝说以保证项目的持续运转。每逢有机会,Dr. Slamon便会从洛杉矶飞往旧金山,向基因泰克公司的高管们展示数据。

到了1989年,Dr. Slamon已经预感到自己的研究离最终的结果越来越近了。但为了冲破最后一层阻碍,他需要足够的资金去加速和扩大自己的研究成果。科研经费固然是*的选择,但申请的困难程度和发放的漫长周期让本就充满精力的他更加无所适从。Dr. Slamon站在了命运的拐点上。

好莱坞

在犯愁从哪能搞到科研经费时,Lilly Tartikoff一定是Dr. Slamon最后一个想到的人。

16年前,Dr. Slamon作为医生拯救了Lilly的丈夫Brandon Tartikoff的生命。Brandon是NBC的总裁,不幸患上了霍奇金淋巴瘤,但当时的主治医生向他保证他已经康复了。Dr. Slamon在之后的检查中发现Brandon仍然患有活跃的霍奇金淋巴瘤,并给他进行了一种更有效果的新疗法。当Brandon康复后,内心十分感激的Lilly承诺为Dr. Slamon的科研项目筹集资金。

当时Dr. Slamon对基因的研究才刚刚开始,他也完全没有想过一个好莱坞名媛真的会对实验室里的研究有任何兴趣。

1989年,当Dr. Slamon认为自己距离结果只差最后一层窗户纸时,他开始尝试各种五花八门的能让他获得科研经费的方式,其中也包括Lilly。让Dr. Slamon感到无比意外的是,Lilly一直在期待着这一天的到来。Lilly曾担任化妆品和美容行业的顾问,她觉得可以去找一个像Revlon这样以吸引普通美国女性为傲的大公司,来资助团队的研究去对抗每年影响数十万名女性的疾病。

Lilly虽然并不直接认识纽约大鳄、Revlon的首席执行官Ronald·O·Perelman,但她还是诚挚的写了一封信,介绍自己,并为Dr. Slamon进行游说。起初她的努力没有取得任何进展,但如命运安排一般,她竟然在一次和朋友就餐时偶遇了Perelman。坚定的Lilly谈论起了Dr. Slamon的重要工作,Perelman同意派遣一名Revlon的代表前往UCLA。

那年夏天,Revlon的特别顾问Jim Conroy与Dr. Slamon以及Dr. Glaspy会面。Dr. Glaspy是Jonsson癌症中心的科学家,从事骨髓移植研究和与乳腺癌相关的营养学研究。Dr. Slamon向Conroy介绍了他关于HER-2的研究成果。Dr. Slamon表示,这种遗传变异可能在乳腺癌中发挥了关键作用,但他需要进一步的研究来证明。同时,他也想开始测试针对HER-2的抗体。

当讲到最后的时候,Dr. Slamon给出了一个数字:如果实验室仅依赖联邦拨款,他们的进展会被延迟大约三年。在这段时间,可能还会有12万名女性因乳腺癌而丧生。

Dr. Glaspy则说的比较直接:“死的人能堆满一整个橄榄球场。”

Perelman大笔一挥,签订了为Dr. Slamon提供的经费,资助计划为期3年,每年80万美元,总额达240万美元。作为一家美国公司对单一科研团队的经费资助,这个捐款是前所未有的。而且Perelman没有对这笔研究资金施加任何限制。Dr. Slamon可以根据自己的判断自由运用这笔经费。

240万美元的科研经费是什么概念?需要四项独立的国家癌症研究所拨款,才能凑出相应的规模,而且是四项拨款全部能够获批,尚且不论拿下一笔就已经十分困难。而Revlon仅仅一笔捐款就解决了这个问题,不需要填写申请,不需要提交申请,不需要煎熬等待八到十二个月。这笔捐款使Dr. Slamon几乎可以立即跟进研究线索。

这份幸运离不开Lilly和Dr. Slamon之间默契的配合。他提供真实可靠、令人信服的科学成果,而她带着能力与决心筹集用于研究的数百万美金。当Lilly有需求时,Dr. Slamon会与500强的CEO或好莱坞电影公司高管们坐下来交谈,让他们了解这项有意义的工作,并为这个事业投入感情;而Lilly也策划了一系列如“火与冰舞会”和“Revlon Run/Walk”等公益筹款活动。在之后的日子里,Lilly和Perelman共同为Dr. Slamon、Revlon/UCLA女性癌症研究计划以及UCLA的其他女性健康研究项目筹集了总计超过1700万美元的善款。

1990年,Dr. Slamon着手回答关于HER-2的下一个关键问题:是缺陷基因导致了致命的肿瘤,还是有其他因素?为了找出答案,研究人员将HER-2注射入正常的人类乳腺细胞。果然,细胞生长更迅速,并且表现出了更恶性的行为。他们又在小鼠身上重复了这个实验,结果完全一致。Dr. Slamon证明了HER-2和乳腺癌之间的联系。

最后还有一个难题要解决:研究人员是否能找到一种方法来针对HER-2并调节其明显的破坏效应?Dr. Slamon开发了抗体,从学术和商业制药实验室邀请了其他专家,并开始系统地测试它们对肿瘤细胞的作用。经过十几次尝试后,基因泰克公司生产的Herceptin被证明是有效的。

Herceptin

Herceptin不仅对HER-2细胞起作用,当实验人员将抗体用于没有这种变异的细胞时,它没有任何效果。这是个好消息,证明了这种抗体是特异性的,不太可能影响没有这种变异的细胞。在小鼠身上,情况也是完全相同的,Herceptin阻止了肿瘤的生长。既然这种抗体在实验室中已被证明有效,Dr. Slamon和基因泰克公司去会见了FDA,并获得了在晚期乳腺癌患者中测试这种药物的许可。

Dr. Slamon成功的几率仍然非常渺茫。当UCLA的研究人员进入Herceptin临床I期时,有很多科学家,甚至包括基因泰克公司内部的人员,仍然持怀疑态度。毕竟在当时,还从未有过抗体在癌症治疗中取得成功的例子。

但Dr. Slamon的直觉再次战胜了困难:早期研究证明了Herceptin相对安全。1995年夏天,关键的III期试验开始进行。最终,来自全球120多个机构的940名非常病重但充满希望的女性参与了这项突破性研究。

快进到1997年,感恩节的前一天。Dr. Slamon在家时接到了一个意外的电话。是基因泰克公司的研究协调员Steve Shak打来的。Steve的原话是,他“需要立即与Dr. Slamon见面。“

“能告诉我这是关于什么吗?”Dr. Slamon问道。

“我更想亲自告诉你,”Shak说。

“今天已经很晚了,明天是感恩节,”Dr. Slamon说,“星期一怎么样?”

“*是现在。”

星期五,Dr. Slamon在Burbank机场的酒吧会见了Shak。Shak拿着装满文件和图表的公文包,那是III期临床试验的信息。结果可以说是令人叹为观止。在关键性试验中,接受*可用化疗的234名晚期乳腺癌患者与接受化疗加Herceptin的235名女性进行比较,Herceptin的加入极大地提升了化疗的效果。在接受实验药物的那组女性中,近50%的女性的癌症消失或肿瘤缩小至少一半。更重要的是,她们的癌症没有像预期那样迅速复发。

该研究还证实了HER-2肿瘤的致命性。当单独使用被当时认为是治疗乳腺癌的*疗法之一的化疗药物紫杉醇时,只有16%的患者的癌症有所好转。而在通常情况下,至少65%的患者会对强化化疗产生积极的反应。

看到这些惊人的结果Dr. Slamon不确定是该笑还是该哭,但他确实和Shak连着喝了好几杯。

Dr. Slamon在拿到这些令人振奋的结果后,*时间打电话给Lilly。令人感慨的是,Lilly的丈夫Brandon于一年前因霍奇金淋巴瘤的复发而去世。同步了进展的Lilly虽然无比激动,却无法感到完全的平静和喜悦。“我为所有女性庆祝,也为Dr. Slamon感到高兴。他是一个天生的有远见的人。”

回到1998年

让我们把目光带回到1998年,美国临床肿瘤学会ASCO的年度会议上。

Dr. Slamon与其他四位癌症专家一同坐在一张长桌前,会议室挤满了电视摄像机和记者。他为这个场合特意穿了一套漂亮的深棕色双排扣西装。他是最后一个发言的人。等待期间,这位头发灰白的科学家偶尔看着笔记,他长长的手指紧握着一瓶矿泉水。

最终,Dr. Slamon将近一米九的身躯缓缓从椅子上站起来,走到讲台上。随着相机不停地点击,他用稳定、低调的声音开始讲述HER-2和Herceptin的故事。

“其中一个服用这种药物仅仅18周的患者存活了接近六年。”

“另一个仍在使用这种抗体的患者已经活了五年。”

“对于很多患者,这种疗法延缓了疾病蔓延的时间三个月。”

考虑到这种恶性乳腺癌的患者通常在18个月内死亡,有时甚至不到一年,Dr. Slamon提供的结果令人瞩目。

此外,尽管乳腺癌的化疗常常会产生许多可怕的副作用,但Herceptin的副作用相对较少且相对温和。Dr. Slamon告诉专注的观众,团队非常确定会有更好的用药方式。FDA也预计将在今年年底对Herceptin做出裁决。一旦Herceptin获得FDA的批准,将有极大可能应用于早期乳腺癌的治疗,甚至比UCLA试验中的患者更早。

以前从未有人在攻克癌症的遗传变异方面取得成功。这位坚韧的UCLA的科学家做到了这一点。他开创了癌症治疗的新领域。

Dr. Slamon妥善的运用了Lilly为他筹集到的善款,为后续进一步的开创性研究提供支持。Ronald·O·Perelman的慷慨资助目前正在支持着对于乳腺癌患者进行的营养研究,提升骨髓移植的成功率,并为基因P53的实验室研究提供资金(该基因在50%至60%的卵巢癌患者中发生突变)。

Dr. Slamon还利用这些资源向女性们普及人体试验对患者和医学研究的重要价值,同时在南加州各地的社区诊所建立了一个外展计划网络。

“我真的不认为我们是比其他人聪明才取得了成功,但我们比任何人都更早的相信了某种东西;我们相信通过筛选肿瘤的遗传变异来开发新疗法是一项值得努力的事情。”

结语

1998年9月,Herceptin获得了FDA的上市批准,并彻底改变了乳腺癌的治疗标准程序。上市之后,85%接受Herceptin治疗的患者的期待生存期超过10年。8年后的2006年,作为辅助治疗,Herceptin被证明在临床试验中将术后癌症复发风险降低了52%,死亡率降低了33%。

Herceptin也为基因泰克带来了丰厚的回报。上市后短短数月销售额就达到2千2百万美元,之后1年接近1.9亿美元,到2004年更是首次超过10亿美元。2018年,在*个适应症获批后的第20年,Herceptin的全球销售额达到了71亿美元的峰值。时至今日,该款药物已为超过230万的女性患者提供治疗。

Herceptin是*个靶向致癌蛋白的单抗药,*个用于乳腺癌的单抗药。Herceptin的诞生开启了靶向药的时代。直至今天,HER-2仍然是最热门的靶点之一。

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