胰腺癌，被称为“癌中之 王”。苹果公司创始人乔布斯、诺奖得主斯坦曼、男高音歌唱家帕瓦罗蒂、香港艺人沈殿霞等人，均因此失去了生命。
胰腺癌起病隐匿、进展迅速，往往一确诊便已至晚期，部分患者在确诊后的生存期甚至仅有几个月。而类器官（Organoids）的应用，或可让“癌王”患者的命运迎来转机。
类器官，指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养，形成的具有一定空间结构的组织类似物。类器官大小通常在百纳米至毫米级别，尽管不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，因而被称为“微型器官”。
肿瘤信息平台《指南解读》分享过一个胰腺癌病例：一名75岁男性患者，确诊胰腺粘液腺癌。由于癌细胞已转移，患者无法通过手术进行根治，唯有期待药物治疗延长生命、提高生活质量。
为了尽快找到合适的药物，临床医生抽取了患者的腹水（腹腔积液）进行肿瘤类器官培养及药敏检测。
结果显示，在所有备选的药物治疗方案中，曲美替尼+羟基氯喹的联合方案，对该患者肿瘤类器官中的癌细胞抑制率最高。因此，临床医生将该患者的治疗方案改为口服曲美替尼+羟基氯喹。
第 一疗程治疗结束后，患者的B超检查显示，腹水明显被控制住，且胰腺肿瘤边缘皱缩；服药6周后，患者的食欲和精神状态也有极大恢复，身体增重3kg，还自行爬了山。对于曾经疼痛不止、极度消瘦、卧床不起的患者而言，这堪称“奇迹”。
包括药敏检测在内的精准医疗，是类器官当前较为成熟的应用领域之一。此外，类器官对于新药研发、基因编辑、器官移植，以及感染生物学、毒理学研究，甚至公共卫生安全和军事领域也有应用价值。
作为世界前沿的生物技术，类器官已得到国际学术界的认可。2013年，类器官被《Science》评选为十大科技进展；2017年，类器官被《Nature Methods》评为生命科学领域年度技术；2021年，基于类器官的恶性肿瘤疾病模型，被列为中国“十四五”国家重点研发计划中首批启动重点专项任务。
在产业界，整个类器官行业尚处于起步阶段。数据显示，2019年全球类器官市场规模约为7亿美元，预计到2027年达到34亿美元，年均复合增长率约为22%。
九鼎投资在调研中了解到，在中国类器官行业，相关公司集中成立于2018-2021年，目前的融资阶段大部分在天使轮至Pre-A轮。即便是龙头公司，年营收体量也仍在千万级别。
在国外，类器官已成为大药企争相布局的领域。
自2015年开始，强生、默克、辉瑞、赛诺菲等纷纷在新药研发中引入类器官技术；艾伯维、默克、诺华等联合成立了非营利性组织Innovationand Quality Consortium（创新与质量联盟），旨在推动类器官芯片的标准化应用。
就在2023年5月，罗氏还宣布成立了人类生物学研究所（Institute of Human Biology，IHB），致力于研究类器官等人类模型系统。
目前，类器官比较快的商业化应用，是2C端的临床级个性化药敏检测和2B端的新药研发。但九鼎投资判断，类器官作为从生物医药行业新崛起的细分赛道，有广泛的应用场景，行业发展空间较大。
当然，对于任一新兴行业而言，机会始终与风险并存。
01、比猴子更好用的试药替身
安全性评价是药物开发的重要环节，而临床前安全性评价，是防止有毒药物进入临床试验的必要条件。长期以来，动物试验是临床前安全性评价的重要手段。
这个认知普遍始于1938年，美国总统罗斯福签署了《联邦食品、药品和化妆品法案》，规定所有药物上市前都需要提供安全性证据。新药在进行人体临床试验前，必须先进行动物试验。
随着现代医学的发展，对非人灵长类动物（猴类）试验，被认为最接近于人体试验。
不过，动物试验面临着争议，如有的动物在试验中承受高度痛苦，有悖于人道主义；动物试验还有潜在安全问题，如试验完成后的动物可能流入市场，造成病毒、细菌的传播和疫情爆发。
1959年，有动物学家和微生物学家提出，以3R原则来解决动物试验的上述问题，即取代（replacement）、优化（refinement）和减少（reduction）。
更早的100多年前，人们开始尝试动物组织的体外培养。随着细胞培养研究的深入，1980年代出现了原代组织体外培养的3D类器官模型，奠定了类器官研究的基础。2009年，由荷兰科学家Hans Clevers团队构建的首 这曾导致国内外市场“一猴难求个可长期培养及传代的肠类器官诞生。
目前，多种脏器类器官已被成功构建，包括小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等，既包括正常器官组织类器官，也有相应肿瘤组织类器官。
九鼎投资了解到，相比于动物，将类器官用于药物试验还有多个优势：培养周期更短、价格更便宜、试验数据与临床数据更为接近等。
一方面，动物试验对动物年龄有特定要求（猴类通常需要经过三年生长后才能用于试验），育种周期漫长，且产出率低。另一方面，近年几乎所有的商业航空公司都拒绝运送此类动物。
这曾导致国内外市场“一猴难求”，试验猴的单价随之一路飙升。以使用量最 大的食蟹猴为例，其单价从2017年的不及7000元，涨至2022年的超18万元，涨幅逾20倍。部分业内公司猴子的等待排期长达6个月。
在新药研发上，据业内人士透露，在不用猴子且不包含化合物生成的条件下，从靶点发现到申报临床，国内CRO（医药研发外包公司）的报价在5000万元左右；如果用猴子试验，价格会更贵；如果用类器官来完成这一过程，价格可省到2500万元左右。
至于试验数据，某类器官企业CEO透露，该企业曾对122个已批准上市药物在肝模型上测试肝毒性评级。结果显示，与临床数据相比，肝模型类器官的阳性预测率可达到85%以上，比非人灵长类动物模型高出30个百分点。
在药敏检测上，据九鼎投资调研，目前单人进行类器官药敏检测的价格在2万元左右，行业普遍的服务周期是14天，包含全流程：取样、运输、培养、验证、检测、分析、报告。
类器官培养是类器官技术服务流程的核心环节，其经典路线是，将分离出的干细胞培养在3D支架（如基质胶）上，铺在培养皿或培养孔板中，并添加包括FGF（成纤维细胞生长因子）、EGF（表皮细胞生长因子）等在内的各类生长因子，以促进类器官形成。
类器官的特点还包括：能传代（常指增殖细胞群的再分开，将细胞从一个培养容器转移到另一个培养容器）、能冻存、能复苏、能进行基因编辑、遗传信息稳定等。
能传代的类器官，多为未分化的类器官，基于不同的组织和培养方案，可传代20~30次。类器官在传代2-3次之后，可在液氮中冻存。为了达到最 佳的效果，一般选择类器官成熟（传代7-10次）后再进行冻存。
02、风口下的困境和挑战
或许是意识到动物试验的可替代性越来越强，以及看到相关技术的潜力，美国FDA（食品药品监督管理局）现代化法案2.0横空出世。
FDA现代化法案2.0是对《联邦食品、药品和化妆品法》和《公共卫生服务法》的修正案，该法案授权使用动物试验的某些替代品（如基于细胞的测定、微生理系统、生物打印或计算机模型），来证明药物的安全性和有效性。
2022年9月，美国参议院无异议一致同意通过FDA现代化法案2.0。同年12月，该法案并作为《综合拨款法案》的一部分，由总统拜登签署成为法律。
而2022年6月美国众议院通过的法案版本——《2022年食品和药品修正案（H.R.7667 - Food and Drug Amendments of 2022）》，首次将器官芯片和微生理系统作为独立的药物非临床试验评估体系，和基于细胞的测定、计算机建模以及动物模型等视为同等重要的研究手段。
器官芯片，是基于微流控芯片上构建人体器官生理微系统，可理解为：在人体外，通过U盘大小的芯片构建的人体组织器官简版。器官芯片一般由三部分组成：从人体或动物获得的细胞；用于形成体外模型的骨架材料；用于模拟体内器官生长环境的生物反应器。
科学家采用动物或人的细胞进行培养后，组装成器官芯片。它不仅能试验药物的有效性和安全性，还可用于研究真实器官功能障碍和发病机制。
以肝芯片为例，所有摄入人体的食物和药物都要经过肝脏分解后再排泄，药物导致的损伤或有效性会体现在肝脏中。因此，当一种试验性药物通过人体肝脏芯片损伤细胞时，芯片会发出毒性警告。
器官芯片与类器官有一定相似性，但是另一条独立发展的技术路线。
类器官偏向生物学，其优势在于高仿真性，具有与人体器官高度相似的组织学特征和功能，但在可控性、可重复性上有局限。
器官芯片偏向于生物医学工程，在建模的可控性和标准化上具有优势，可通过共培养技术实现更复杂模型的构建；但由单一种类细胞构建的器官芯片模型，在生物学的仿生程度上不够。
类器官芯片，被认为整合了上述两种技术路线的优势。
2022年8月，FDA批准了全球首 个完全基于类器官芯片研究获得临床前数据的新药进入临床试验。这项新药实验由赛诺菲和类器官芯片公司Hesperos合作进行，用于治疗两种罕 见的自身免疫性脱髓鞘神经疾病。此前，由于缺乏理想的动物模型，业界无法针对这些疾病开展研究。
在FDA现代化法案2.0具备法律效应前后，这一消息以燎原之势，传导到了资本市场和产业界。
2023年1月，美国器官芯片及配套设备研发公司Emulate宣布了IPO条款，预计市值约为1.25亿美元。此前，该公司已完成多轮融资，总融资额近2.25亿美元，是器官芯片细分领域中融资最多的公司。
2022年下半年至今，中国亦有多家类器官相关公司完成了新融资。
类器官相关技术能快速成为风口，还有来自中国的推动力。例如，2022年6月，多位临床专家共同编写的《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》发布，进一步推动了类器官在肿瘤精准治疗领域的应用。
九鼎投资观察到，处在一个新兴行业，中国类器官相关企业也面临着困境和挑战，包括：
1、上游耗材受到限制。目前，类器官产品的耗材（如基质胶、维持类器官生态和分化所需的生长因子、细胞培养板等）大都处于进口垄断的状态。企业若能实现耗材的进口替代，成本有望大幅下降。
2、市场教育和推广需要持续进行。尽管越来越多医生、研发人员等接受并认可类器官相关技术，但与能否转化为商业订单没有必然联系。目前由于业内在产品端没有统一的标准，企业的市场推广很难。
3、人才相对匮乏。九鼎投资粗略估算，目前开展类器官相关业务的公司约20家。按每家3~5名核心研发人员计，整个行业的核心研发人员不到百名。而且，行业正处于前期的市场教育和开拓阶段，核心人员流动性比较大。
4、由于类器官行业监管尚不健全，企业的商业模式主要以LDT（Laboratory Developed Test，实验室自建检测）为主。在LDT模式下，类器官产品拿不了证，进医院难度大，更无从谈纳入医保报销范围。
03、新兴细分赛道，如何把握机会？
类器官公司主要有四种业务模式——科研合作、器官芯片销售、体外诊断和新药研发。后两者在中国目前是主流，但开展模式并不相同。
在体外诊断业务上，类器官公司分为LDT和IVD（In Vitro Diagnostic products，体外诊断产品）两种模式，区别在于：LDT更偏服务，IVD更偏产品；LDT服务无需监管部门审批，IVD产品须经监管部门审批；LDT面向不具备检测能力的医院、药企、第三方检测机构等，IVD则面向具备检测能力的医疗机构。
九鼎投资了解到，目前类器官体外诊断业务还达不到IVD产品层面，只能以LDT的形式来提供服务。未来，随着行业监管健全，企业的LDT服务逐渐标准化，积累了临床有效性的数据指标，用于产品的注册报批、获证，可变为IVD产品。
作为体外试药工具，类器官可与NGS（Next Generation Sequencing，下一代测序，又称高通量测序或二代测序）实现互补，即从细胞和基因两个层面来判断药物是否适合患者。
利用类器官，科研人员可在培养器上进行多种药物或不同浓度药物的筛查，实现多个试验同时开展。
在新药研发业务上，类器官公司更像临床前CRO。对于这类合作，药企主要关注类器官的稳定性和异质性、类器官库丰富程度，是否有需要的疾病模型等。
除了NGS，类器官和AI药物开发亦具有协同性，将大大加速新药研发的进度。
目前，在类器官底层技术上，美国比中国领 先。在类器官行业发展上，中国比美国快。美国类器官公司多服务于大药企的新药研发，中国公司的业务模式更丰富。
九鼎投资访谈得知，美国类器官LDT业务发展得比较慢，主要有三点原因：一，美国对病人样本及信息的保护严格。二，美国对这类检测服务机构的资质要求严格。三，这类收费服务受制于美国医疗保险公司是否将其纳入报销范围，若没有纳入报销范围，普通民众难以承受其价格。
就中国的类器官公司而言，未来的竞争将围绕以下层面开展：
1、类器官相关底层技术的成熟度
类器官相关底层技术，涉及样本取样、保存运输、类器官培养、药敏检测等过程中的质控。
据九鼎投资调研，评价类器官质量的指标包括：细胞形态、数量、直径、培养天数等；评价类器官培养成功的标准则是:类器官与其来源组织在病理学和遗传学上保持高度一致，并可在体外稳定增殖和传代。按企业标准来看，目前业内类器官培养的成功率普遍在80%以上。
从投资角度看，拥有领 先技术水平的公司更受青睐。
2、类器官库的丰富程度与合规性
对于企业来说，细胞样本获取和建库的门槛很高。尤其在新药研发领域，客户更关注类器官样本库的丰富程度。九鼎投资了解到，目前类器官公司的样本库普遍不大，样本数从几百到上千不等。
和细胞库类似，类器官样本库根据资质不同，有国家级、医院级、企业级等区别。大多数公司的样本库建设，依据自有流程和质量标准，由于采样技术、运输方式、保存环境等差异，存在样本质量不佳（如细胞活性不够）的问题。
九鼎投资调研得知，当下药企与类器官公司合作，更多为了验证内部研发流程，对类器官样本库的合规性要求不严苛。但类器官样本库要想在临床中应用，需要中检院（中国食品药品检定研究院）复核。
我们期待，未来关于类器官样本库的行业质量标准能出现。从长期来看，经合规验证的高质量样本库，将成为决定行业竞争格局的高权重因素。
3、商业应用场景覆盖率
当前，类器官主要应用场景为体外诊断（尤其是肿瘤临床药敏检测）和新药研发。
九鼎投资判断，两类企业优势较大：一是原有LDT模式下开展NGS或NIPT （无创产前检测）肿瘤早筛等企业，二是开展临床CRO服务的企业。他们一般直接掌握临床终端（即三甲医院和主流肿瘤科医生）资源，桥接类器官业务顺理成章。
未来，随着类器官在感染生物学领域、器官再生与移植等领域扩展应用，商业应用场景覆盖越多的企业，在未来更具竞争优势。
