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生物类似药的命运沉浮

要缓解biosimiliar目前发展的窘境,第一是谨慎集采,“biosimiliar毕竟是个新的东西,不能用解决历史遗留的手段去处理它。

过去十年,在中国创新药界,biosimiliar(生物类似药、生物仿制药)是一个异样的存在,承担了各种角色和极其复杂的命运。

它虽然是仿制药,但生产门槛高、市场大,是有实力但不想涉足“九死一生”创新药研发冒险的先行者的*选;在2015年,毕井泉开启中国创新药飞速发展的那场改革后,资本纷纷进入,将biosimiliar硬生生捧成高估值的创新药。泡沫之下,药王阿达木单抗,在中国有7种类似药上市;还有20多家药企在布局的贝伐珠单抗、10多家申报的利妥昔单抗和曲妥珠单抗等……

内卷的结果是,把自己卷进了国家药品集采的视野。2018年开始的国家药品带量采购,虽然起始于化药仿制药,但“应采尽采”的原则,让同一品种多家竞争的生物类似药也满足了集采的标准。

2022年,属于生物药的胰岛素集采落地,生物类似药可能参与集采的猜测甚嚣尘上。而生物药是在细胞中培养出的药,对工艺和设备要求极高,成本再砍也比化药仿制药高太多。一条产线上规模,需要几年的投入。“如果花费上亿投入了,再遭遇集采,可能血本无归。”一位药企人士担心。

而此时,2021年前后,创新药资本寒冬到来。集采的“达摩克利斯之剑”高悬在生物类似药的头顶,即使尚未落下,也一下子将布局biosimiliar药企的估值砍去大半。

“当年,它比First-in-class风险低,资本追捧。现在资本连看都不看biosimiliar。”一位从业者在提及现在多家药厂因为资本的选择,率先砍掉biosimiliar的项目。

作为曾经的创新“次优选”,biosimiliar在中国有过辉煌的时候:它成就了复宏汉霖从biotech迈向biopharma,也助力齐鲁制药、正大天晴从bigpharma向biopharma转型。此后在中国,biosimiliar似乎难有新入局者,这个赛道或许“烂尾”。

但在全世界,biosimiliar却依旧有极大的市场前景。尤其在医保基金花费甚巨的欧盟等国家被看好:当原研药专利到期,biosimiliar会以更低的价格,瓜分原研药的市场。随着近年部分重磅生物原研药的专利陆续到期,据弗若斯特沙利文报告,2014年全球生物类似药的规模近为17亿美元,2018年翻了4倍多,达到了72亿美元;而预计2030年,这个市场将再翻20倍,达到1644亿美元——是药王阿达木单抗的近十年的销量。

而在另一些业内专家看来,biosimiliar本来可以承担中国高端制造业走出去的重任。免疫学家、创新药投资人、同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅认为,大规模生产制造亚洲具有优势,而亚洲最有机会的国家就是中国。若将眼光拉长到十年之后,“中国制造在医药领域,在全球上一定会大放光彩。”其中,biosimiliar就是最关键的领域之一。

而在当下的十年中,中国biosimiliar该何去何从?

01、中国需要生物类似药

2010年前后,是生物药阿达木单抗(修美乐)奠定全球新药王的关键时期——每年超百亿美金的销量,如今依旧稳居全球*。胰岛素,也属于生物药。这些主要治疗肿瘤、自身免疫性疾病、慢性病的生物药,适应症极多,市场动辄百亿、千亿美金,本身被看作是人类医学的未来。

而biosimiliar,可以理解为是生物药即阿达木单抗等的仿制药。

在推行全民医保制度的欧盟,其在2005年就先一步发布了生物类似药产品指南,大力支持生物类似药的发展。

对于当年中国进入biosimiliar领域的从业者来说,他们的逻辑非常简单:“中国和欧洲一样是全民医保制度,面临医保基金的支出压力,自然也有发展biosimiliar的需求。”

但biosimiliar又与化药的仿制药有很大不同,其中一个表现就是原研药到期后,其专利悬崖也不会太陡峭,因为其生产和审批成本太高:

生物类似药是通过细胞或生物体生物合成,例如阿达木单抗的晶体结构复杂,对生产过程的变化敏感,需要昂贵的特定生产设施,很难重复性生产。

因此,不同于化药一般只需要一期临床试验,生物类似药需要完成完整的三期临床,且上市后仍需进行药品安全监测(四期临床),还需要证明其“相似性”,不允许自动替代原研药。

许多人拒绝使用“生物仿制药”的说法,因为生物类似药从来无法做到真正的“仿制”,只能“类似”:“不仅要氨基酸聚氯酯,还需要二三级结构相同。同样一个单克隆抗体,大分子的修饰点位形成的变异体有108种,这108种的差异可以表现在一些电荷、分子大小、糖谱等等,很容易就做得不一样。”

在节省医药费用支出上,生物类似药已达成了一定成就:据AAM报道,2020年美国生物类似药节省医药支出达到79亿美元,并预测将在未来五年至少再节省850亿美元支出。

IQVIA和Vcell在2019年联合完成的一项药物经济学研究指出,当曲妥珠单抗的生物类似药定价为原研的50%时,在中国五年最多可以多治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌患者近10万人、节约医保基金39亿元。

在商保盛行的美国,FDA对于生物类似药的态度非常谨慎,在定义、可替代性、命名尾缀等方面争议不断,直到2015年才批准*个生物类似药上市。2018到2020年,安进和辉瑞的biosimilar产品在美国市场率先实现了放量销售,成为拉动营收的核心动力。

不仅如此,biosimiliar的研发成本还会比创新药低出许多:做first-in-class太难,而既有原研的创新药已经过市场验证。在维持高价的专利期过后,只待biosimiliar逼其降价,biosimiliar的出现符合各方期待、虚位以待,“在自主创新之前,这也是消化美国创新成果的重要一部分”。

更何况,生物仿制药和化药仿制药不同,其在生产工艺、市场推广上都有较高壁垒。一旦研发成功、并顺利占有市场,就可筑起较高的护城河。这是一种有一定门槛、但研发和市场风险都较小的创新方式。

02、难以复制的复宏汉霖和齐鲁制药

2010年左右,利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗等全球生物药大单品的原研药,在中国的专利期尚有3-8年的独占期,仿制药的研发适当其时。

时值海归博士归国创业的热潮。已过不惑之年的刘世高是生物药巨头公司安进的质量控制总监,在2010年与有相似经历的姜伟东共同创立复宏汉霖,与复星医药签约,成为其旗下生物技术公司。

一直到现在,复宏汉霖的slogan仍是“可负担的创新”。与国内一众从“零”开始、意欲冲击first-in-class的biotech不同,刘世高与姜伟东一开始就选择了生物类似药赛道,并同时布局利妥昔、曲妥珠、阿达木等几个大单抗,全力备战biosimiliar。

业内人士分析,复宏汉霖*的优势之一在于刘世高做CMC(Chemical Manufacturing and Control)的出身背景,这对于讲求稳定质量控制的biosimiliar来说至关重要,“他对产品的工艺和质量是非常有讲究的,所以才能做出来不错的产品。”

biotech中有此类背景水平的创始人难得,相比之下,bigpharma则能依靠强大的仿制技术经验和足够稳定的生产线来获取做biosimiliar的条件。比如国内仿制药、生物类似药龙头之一齐鲁制药。

“罗氏的全球CMC的负责人专门到齐鲁去参观拜访过,当时和我们说,在中国能把生物药做好的,包括罐子、表达量这些工艺,齐鲁应该是数一数二的。”一位曾在罗氏工作的员工回忆。

“是biotech还是bigpharma来做不重要,最重要的还是它工艺水平的底蕴,适不适合做biosimiliar。”上述人士说。

2015年,CFDA发布《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》,中国biosimiliar进入快车道。bigpharma布局biosimiliar的代表是齐鲁制药、正大天晴、海正药业等,biotech中则有复宏汉霖、信达、百奥泰、三生国健等。

2019年,在利妥昔单抗在中国专利期到期7年后,*款生物类似药——复宏汉霖的汉利康获批上市,中国“biosimiliar元年”从此开启。这一年,百奥泰、海正、齐鲁都有生物类似药上市,利妥昔、阿达木、贝伐等大品种放量有望。

业内人士回忆,2018年正是创新药行业热钱涌动之时,biosimiliar尚有故事可讲,“觉得这未来在中国肯定是很大的一个市场”“只要有产品就能上投资”。复宏汉霖的成功也调动着biotech继续进入biosimiliar行业的热情:

通过率先成功实现几个大单抗生物类似药的商业化,复宏汉霖在2021年实现16.8亿元的营收,其中曲妥珠单抗的生物类似药国内销售收入8.7亿元,亏损也在逐年收窄,盈利在即。

靠着大胆、务实和对biosimiliar的坚定选择,复宏汉霖从biotech一跃进阶为biopharma,一时传为行业佳话。

2021年,齐鲁的安可达、复宏汉霖的汉利康两款生物类似药,分别使贝伐珠单抗、利妥昔单抗实现了国产替代,超过原研药在国内的销售额。

尤其安可达,在罗氏的原研药安维汀于2010年国内获批的同年,齐鲁就立项研发。东方比特数据显示,2021年,安可达在样本医院的销售额几乎是安维汀的两倍,成为*实现国产替代的生物类似药。

但转变也发生在2021年。这一年,胰岛素开始全国带量采购,生物类似药集采此前甚嚣尘上,而后终于尘埃落定。

03、集采宿命

生物类似药是否集采,在医保、医药政策界一直存在两种不同意见。

较为激进的一派认为,生物类似药未来费用会出现爆发式增长,而且大单品也有至少五六家药厂在研,是时候启动集采了。

较为保守的一派认为,生物类似药不同于化药,一致性评价难做,药效不可避免地存在差异,难以以量换价,集采需要谨慎;且国内生物类似药同创新药一样,尚在初步发展阶段,应给药企更多发展空间。

“晚一点比较合适,也许2024年的第二批,或2025年再开始集采比较好。”一位接近医保部门人士称。

2021年后,情势开始趋向于保守一派:多位业内人士透露,在临床中胰岛素集采的落地效果不及预期,医患对胰岛素生物类似药的认可度不算高。

一个佐证是,在胰岛素集采落地一年后,中标大厂甘李药业2022年营收与利润双降,首次由盈转亏。财报中甘李药业坦言,这是由于胰岛素产品在国家集采后量不抵价,“短期销量增长暂时不能冲抵价格下降带来的影响”。

在争议之中,肿瘤生物类似药的地方集采在2022年开始了。这一年,广东牵头的11省药品采购联盟、安徽相继对利妥昔单抗及其生物类似药进行集采。

其中,信达生物在11省药品采购联盟的集采中以886元(100mg:10ml)的报价中标,降幅近60%;复宏汉霖、原研罗氏分别降价48%、16%,进入备选名单。

“集采以后,尤其是广东的那次集采后,价格下降了那么多,对很多公司做biosimiliar的积极性产生了很大影响,大家普遍变得比较悲观。”一位创新药从业者说。

浦银国际研报认为,信达将把握这次中选机会快速扩张进院渠道,继复宏汉霖之后,继续蚕食罗氏利妥昔单抗在国内的份额。

实际上,率先实现国产替代的复宏汉霖汉利康和齐鲁安可达,正是靠降价、进入医保系统而快速占取市场份额:

汉利康上市当年即在贵州等省份挂网,价格1648元/支(100mg/10ml),仅为罗氏原研美罗华的70%,上市半年后又降至1398元/支;

安可达也在上市后正式以1266元/支(4ml:0.1g)在福建等省挂网销售,较罗氏原研安维汀1934.26/支元降价34.55%。

商业化数年后,生物类似药的推广问题也开始显露:原研药铺路市场教育在理论上成立,现实中,生物类似药要进院,面临着医患用药习惯难以改变,药事会越开越少、新药难进院的问题。

更何况,严格来说,生物类似药并不是仿制药,理论上生物药无法做到真正仿制,“每个药厂,甚至同一个药厂不同批次的药效果都会有不同”。据上述前员工,这正是罗氏向医生们推广其原研药的游说重点之一,“所以biosimiliar要在推广上做更多的努力。”

不同医院对生物类似药的认知也不一样。

一位血液肿瘤科医生表示,临床上使用利妥昔单抗已基本以汉利康、达伯华等生物类似药为主,“既便宜,医保又能报销,而且疗效跟美罗华是一样的,副作用也没有什么差别。”

也有医生表示,贝伐珠单抗等生物类似药的疗效“不好说”。而较少接收相应适应证患者的医院,则基本以使用原研药为主。“美罗华以前就在医院药品目录里,科里又用得少,自然没必要重新调整目录。”北京一家三甲医院的血液科医生说。

一个在推广上不尽成功的案例是阿达木单抗生物类似药。在全球范围,阿达木单抗的原研药修美乐被称作“药王”,厂家是艾伯维,近10年来占据全球处方药销售额榜首,2022年达212亿美元。但因获批适应证少、价格高等原因,其在中国市场长期遇冷,年销售额不过千万级别。

而矛盾的是,国内已有海正、信达、复宏汉霖、正大天晴等7家阿达木单抗生物类似药获批。据米内网,2021年阿达木单抗及其生物类似药在中国累计销售17.3亿元。

“没有一家卖得很好的,包括原研。”上述从业者坦言,“去仿全球的一个很好的药,如果它在中国市场本身表现不好的话,也没有任何意义。要从头做品牌影响、做市场,成本太高。”

04、400个研发管线,药企开始转型

上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林认为,生物类似药在国内上市不过三四年,临床使用还有很大空间,“适应证扩张、医生教育推广都需要过程。”

尽管在医院内还没有大量放量、对外界来说“生物类似药”甚至还是个新鲜词汇,但在业内,biosimiliar早已“讲不出什么新故事”。成本之高、集采之快、推广的难,加上研发的“卷”,使资本市场对于biosimiliar的投资热情迅速冷却。

biosimiliar在国内的“卷”已是众人皆知。除了卖得不好却有7家类似药产品上市的阿达木单抗,还有20多家药企在布局的贝伐珠单抗、10多家申报的利妥昔单抗和曲妥珠单抗等。

据药渡数据库,截至2019年12月,中国生物类似药研发管线数量约400个,位居全球*,约180家企业在布局生物类似药。

资本市场冷却固然有大环境的原因,但当大环境不好,biosimiliar就会先一步,成为被资本放弃的对象,“红利期已经过去,现在创新药都自身难保,更何况是你biosimiliar?肯定都是想要first-in-class。”

这对于尚无法实现盈利、靠融资支撑管线研发的biotech们来说是致命的。据“医药投资部落”总结,在一批“资金枯竭的biotech”中,迈博药业名列榜首,其研发费用仅能够支撑0.23年。

而迈博正是一家以biosimiliar为核心的biotech,三款核心产品均为生物类似药。2022年,迈博全年药品销售收入均来自英夫利西单抗类似药,共计2154万元,占全年总营业收入的39%,低于CDMO带来的收入。

2022年4月,只有一款产品——英夫利西单抗生物类似药获批的嘉和生物,创始人周新华离职。此前,其董事会成员李明、易清清也在2021年先后离职。

也有biosimiliar在寻求新的出路。

在所有以biosimiliar为核心的药企中,受医保和竞争者影响*的莫过于三生国健。2005年,在国内创新药尚未大规模起步之时,三生国健的依那西普类似药益赛普就已上市,比“药王”修美乐早整整5年,牢牢占据国内TNF-α抑制剂市场的半壁江山,占自身营收90%以上。

2019年,修美乐通过医保谈判降价83%,年治疗费用低于益赛普,国产竞品阿达木单抗类似药也纷纷上市。当年,三生国健宣布益赛普降价50%,业界哗然。

“临床治疗单抗类已经升级,(不降价的话销售层面)基本很难了。”三生制药前员工说。

此后,三生国健逐渐走上了创新+仿制+CDMO多元化道路的轨道。

对三生益赛普造成压力的,还包括拥有阿达木单抗类似药的百奥泰,而后者的转型却难称成功。百奥泰目前3款商业化产品均为生物类似药,其对生物类似药的研发投入曾占总研发费用近75%,超过10亿元。

近年,百奥泰为摆脱生物类似药的“阴影”努力往创新药上转型,但临床上不甚成功,于2021年相继终止了两款ADC和1款PD-1的临床试验。2022年,两款作为公司营收主力的生物类似药均出现营收大幅下滑。

从业者认为,进入biosimiliar的窗口期早已过去,如复宏汉霖、齐鲁一般占据天时地利人和的成功模式几乎不可复制。“全球该仿的都已经仿得差不多了,而且都至少有五六家在仿。除非某个大单品能抢先前二名的位置,不然后来者是连汤都喝不到了。”

更何况,复宏汉霖的biosimiliar之路究竟能走多远,业内人士都还“看不清楚”。实际上,复宏汉霖也在开始走“仿创结合”之路,其创新药管线丰富,创新药斯鲁利单抗在多个瘤种上取得突破性进展。

05、如何走出红海?

从研发管线来看,如若国内已是一片红海,那么走到海外去有机会吗?

有业内人士认为眼下的可能性甚微。“对美国来说,中国的生产线和FDA的审评要求可能存在一些gap,互检互通比较困难,而且商保的议价能力非常强,销售渠道、找当地的销售团队都会非常困难;而欧洲早已是biosimiliar的天下,价格已经很低,中国的产品很难再打进去。”

2022年5月,信达宣布终止与美国医药公司Coherus关于贝伐珠单抗生物类似药license out的合作,影响因素是“贝伐珠单抗生物类似药北美市场动态以及受疫情持续影响开发延误”,公告当日盘中跌超8%。

在全球市场,因为竞争加剧和专利诉讼成本高昂,biosimiliar的市场早已发生变化。2017年起,默沙东、默克、山德士、勃林格殷格翰等跨国药企均收缩了生物类似药的业务。2022年,渤健向三星出售主要业务为生物类似药的三星生物合资股份、晖致的生物类似药业务卖给了一家印度公司。

不过在2022年,国产biosimiliar出海也有好消息。复宏汉霖在2022年6月公告称,与跨国药企Organon就帕妥珠单抗、地舒单抗两款生物类似药合作,Organon将向复宏汉霖支付协议金额5.38亿美元。

放眼长远,不着重当下困境,也有人对biosimiliar出海寄予厚望,认为中国能凭借强劲的大规模生产制造能力发展biosimiliar。

朱迅曾指出,贝伐珠单抗及其生物类似药未来3-5年的使用量会达到目前使用量的十倍,而抗体蛋白的生产是刚性成本。“在大幅度提高产量的同时还要大幅度降低生产成本,谁能做到谁将获得机会。”

金春林指出,目前制造生物类似药的试剂、设备等尚未实现国产替代,价格尚有下降空间。

上述业内人士认为,要缓解biosimiliar目前发展的窘境,*是谨慎集采,“biosimiliar毕竟是个新的东西,不能用解决历史遗留的手段去处理它。”第二是限制每个品种的获批数量,避免低质量和价格战,也省去不得不集采的担忧。

CDE也在行动中,比如2020年发布《贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》,2021年发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》,从技术层面规限了生物类似药的发展。

“该卡的审批上得卡一卡,但头部的biosimiliar公司也应该扶持,从注册、准入、监管等方面。”上述人士称,biosimiliar需要政策引导以走入正确方向,“毕竟初衷是利国利民,自身也能够有很好的前途。”

参考文献:

[1]王晨.吴妮.创新药困在U型底,如何绝地求生?[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/l01UIaGtmPitlfAyVifVmg,2022-12-20

[2] 王守业.原创 | 聚焦生物类似药(2):生物类似药 VS. 化学仿制药[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/x4KTamIB302Ed6W_F5Bltw,2016-03-11

[3] Nesta.星条旗下的宝藏:美国生物类似药市场2022概览[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/yuNgtQ7hG93JM5hXDbIiBw,2023-03-17

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