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DS-8201的中国「学徒」们:一边恐慌一边前进

尽管DS-8201跟随者的未来前景仍然存在不确定性,但至少趋势正在转好。

DS-8201,从2019年获得FDA批准上市开始,大家对它的认知就是:一个ADC命运的改写者,一个HER2靶点的终结者,一条穿着金盔甲来搅局的鲶鱼。

这条鲶鱼的出现一度让所有人为之振奋。头对头打败二代HER2 ADC药物T-DM1,拿下HER2低表达乳腺癌“圣杯”,ADC天花板更是一再被提高。

ADC,几乎成了生物科技最火热的赛道,没有之一。

接下来,理想中的故事走向,应该是我们乐于见到的鲶鱼效应,大家卷故事、卷质量,最终共同抬高ADC的整体水位。

现实却是,在fast follow路径依赖下,国内药企的me too故事讲不下去了。在DS-8201进入国内之前,大部分的国内药企,还在跟随十几年前的“老古董”T-DM1进行研发。

新的药物需要被创造,ADC生态和承载平台需要更新,这既要有全行业的共同努力,也要有DS-8201这条鲶鱼的驱动。

在历史的车轮下,国内药企被倒逼开启ADC代际更迭之路。如今,谁若是还在研发第二代ADC药物几乎是死路一条。

但在DS-8201身后做跟随者,同样不易,它们没有太多的选择,要么是更好的效果,要么是更强的安全性。

大家只能一边恐慌一边前进。

01 Me too还是me better

作为迄今为止,地表最强的ADC药物,DS-8201一直不缺追随者。仅在国内,从百奥泰到乐普生物再到恒瑞医药,DS-8201的跟随者不胜枚举。

在众多跟随者中,恒瑞医药的HER2 ADC药物SHR-A1811进度基本是最快的,2022年6月,SHR-A1811已经进入了三期临床。

从结构上来看,SHR-A1811与DS-8201有着几乎一模一样的连接子和毒性药物。两者的区别在于,DS-820的药物抗体比(DAR)为8,而SHR-A1811的DAR较低为5.7。

按照恒瑞医药副总经理张连山的说法,SHR-A1811研发的初衷是希望做一个与DS-8201效果相当,但安全性上更可控的药物,而更低的DAR有助于实现这一目标。

在临床前研究中,SHR-A1811的体外疗效与按照DS-8201结构合成的ADCI相当,并且在相同剂量下,SHRA1811的抗肿瘤活性明显强于ADC1。

当然,临床前研究和真正在人体进行临床试验的结果还是存在差距的。由于此前一直未披露临床数据,SHR-A1811也一直被质疑能否follow出DS-8201相似的疗效。

换句话说,SHR-A1811需要真实的临床研究数据来证明自己。在最近召开的2023AACR大会上,恒瑞医药公布了SHR-A1811一期临床试验。

结果显示,所有患者的客观缓解率(ORR)为61.6%,其中针对HER2阳性乳腺癌患者0RR为81.5%,HER2低表达乳腺癌患者ORR为55.8%。

该如何评价这一数据?我们可以通过与DS-8201的临床数据对比来看。

在名为DESTINY-Breast 03的三期临床试验中,DS-8201针对HER2阳性乳腺癌患者ORR为79%;在名为DESTINY-Breast 04试验中,DS-8201针对HER2低表达乳腺癌患者各亚组ORR在50%-60%之间。

这样看下来,SHR-A1811的临床表现并不逊色,似乎与DS-8201相当。

不过,SHR-A1811与DS-8201之间并非头对头临床试验,且SHR-A1811的临床试验入组患者较少,仍处于早期临床阶段。

所以,目前并不能对SHR-A1811下定论,还是要等待三期临床结果,我们才能对SHR-A1811的疗效进行一番完整的评价。

02 薛定谔的安全性

当然,评价一款药物的维度,除了有效性还有安全性这一指标。

要知道,DS-8201的乳腺癌临床数据虽一再技惊四座,但它也有着自己的“阿喀琉斯之踵”——间质性肺炎。

尽管在大多数情况下,间质性肺炎是可以治疗的,但由于间质性肺炎的症状是非特异性的,所以它的发生很容易被忽视,进而导致治疗延误,也正因此DS-8201被FDA打上黑框警告。

在安全性上做出更好的改进,也一直被视为是国内DS-8201的跟随者们,在夹缝中生存的关键。

那么,DS-8201的跟随者们是否真得做到了这一点呢?我们仍然通过SHR-A1811的表现来一探究竟。

根据恒瑞医药在AACR大会披露的临床数据,在250例既往接受过中位3线治疗的转移性乳腺癌患者中,有1例患者经历了DLT(剂量限制性毒性)。其中,治疗相关不良反应(TRAE)发生率97.2%,≥3级TRAE发生率52.4%、严重TRAE发生率12.4%。

TRAE方面,SHR-A1811与DS-8201相当。在DESTINY-Breast01/02/03三项临床试验中,DS-8201的TRAE发生率在95%-99%之间,三级TRAE发生率在52%-57%之间。

不过,从间质性肺炎的发生率上来说,SHR-A1811的表现看起来强于DS-8201。在其临床试验中,仅3.2%患者报告了间质性肺炎。

反观DS-8201,在2019年的DS-8201-A-J101的I期临床研究中,16.9%患者出现和药物相关的间质性肺炎,更是有2例与治疗相关肺炎的死亡。

无独有偶,在DESTINY-Breast01研究中,13.6%患者出现治疗相关的间质性肺炎,4例患者死于和治疗相关的肺炎。

不过,也有部分业内人士对于SHR-A1811的安全性更好提出质疑,原因在于SHR-A1811如今面对的情况与DS-8201当年不同。

这不难理解,DS-8201刚刚进入临床试验阶段,ADC药物造成间质性肺炎的案例并不多,在T-DM1药物的使用中,间质性肺炎的发生率不过0.5%。所以,早期*三共/阿斯利康并未提前预知,对间质性肺炎做出应对。

但如今,研究者对三代ADC导致间质性肺炎事件已经有了清楚认知,并能通过更早期的患者教育、更规范的毒性处理、应对,减少间质性肺炎的发生与发展。

仍以DS-8201来说,虽然此前其间质性肺炎发生率高达15%,但在最近的 DESTINY-Breast03 临床试验中,间质性肺炎的发生率降低到了5%,也并未观察到 4/5 级判定为和DS-8201相关的间质性肺炎事件。如果拿这一数据来对比,SHR-A1811的安全性优势并不算明显。

至于SHR-A1811是否对患者进行了预处理以减少间质性肺炎的发生,恒瑞医药暂未披露。所以,我们当下还不能确定SHR-A1811的安全性提升,是药物原因还是人为原因。

总而言之,在最终临床数据公布之前,我们还不能对SHR-A1811的有效性和安全性盖棺定论。

但不可否认的是,目前SHR-A1811总体展现出的临床数据还是值得期待的。对于一众DS-8201的跟随者来说,这也*是一个好消息,它证明了在DS-8201的重压下,仍然有路可走。

03 大树底下能长草?

曾几何时,随着DS-8201不断交出碾压性的临床数据,悲观者一度为国内DS-8201跟随者们的命运感到担忧,认为跟随者的生存之地将不复存在。

然而,随着包括恒瑞医药在内的越来越多跟随者披露临床数据,我们不难发现,事情似乎在朝着好的方向发展。

比如,Ambrx的HER2 ADC药物ARX788。

在2022年的SABCS大会上,ARX788公布了名为ACE-Breast-03的二期临床试验的初步数据。结果显示,在T-DM1耐药或难治的HER2阳性乳腺癌患者中,使用ARX788后,总体缓解率仍然有57.1%,疾病控制率为100%。

值得注意的是,初步临床数据显示,针对12个月内使用DS-8201耐药的患者,ARX788有效率仍然有25%。基于此,Ambrx公司CEO表示,ARX788可能成为DS-8201耐药患者的*。

再比如,映恩生物的HEER2 ADC药物DB-1303。其由靶向HER2的单抗和新型拓扑异构酶-1抑制剂(P1003)偶联而成。

临床前数据显示,P1003具有旁观者效应和快速清除的性质,可能有助于增加DB-1303的用药安全性,在给药期和恢复期的猴子中未观察到DS-8201表现的间质性肺炎。DB-1303也获得了海外biotech的认可,4月3日映恩生物的DB-1303和DB-1311以最高16.7亿美元的总价,授权给BioNTech。

从这些DS-8201的跟随者身上我们也不难发现,通过展示出更好的安全性、开发合适的适应症等差异化打法,在DS-8201这棵大树下,还是有可能长草的。

果然,还是鲶鱼大法好。尽管DS-8201跟随者的未来前景仍然存在不确定性,但至少趋势正在转好。

机会,往往是最宝贵的。

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