面对“绝境”，如何通过大力进攻，找到突围之路，是一家药企核心能力体现。这也是过去几年，K药的核心故事。
在不断物色K药的接力棒之余，默沙东也没有放弃拯救K药，一直在寻找K药联合疗法的黄金搭档。
从LAG-3单抗等免疫检查点抑制剂，到微生物疗法、CAR-M疗法、溶瘤病毒疗法，再到mRNA疫苗，K药在成为“药王”之后，新的目标俨然是“海王”。
赌一把，赌赢了就有未来。自然，赌输了就要承担代价。
K药-Lenvima这对被寄予厚望的王炸组合，在这场赌局上，似乎就出现了不尽如人意的结果：
过于乐观的期待，默沙东的大力押注十几个适应症，最终撞上了创新药研发的不确定性，成功上岸的适应症还仅有两个，失败案例却在不断上升。
01 IO-TKI领域的王炸
Keytruda、Lenvima这对“可乐”组合，一度被认为是免疫+靶向治疗的最强方案。
Keytruda即我们所熟知的K药，在PD-1领域一骑绝尘；仑伐替尼（Lenvima）作为新一代酪氨酸激酶，通过靶向多种受体的方式，具有更好的治疗效果，在肾癌、肝癌等治疗领域，也是*梯队成员。
理论上，两大领域最强的选手出战，也应当具有更大的看点。
我们都知道，肿瘤的肆意生长离不开血管攻击营养物质。仑伐替尼作为多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK过度表达，从后方切断肿瘤的粮草。
与此同时，抑制异常血管的生成，能够使得肿瘤微环境的改善，增强PD-1相应率，真正起到1+1＞2的效果。
在早期阶段，也的确如此，“可乐”组合展现出惊人的潜力。
例如，在肾癌适应症领域，该组合就被定义为推动肾癌研发热潮的存在。在肾癌领域，“可乐”组合头对头原“金标准”舒尼替尼，将患者的死亡风险降低了34%，疾病进展和死亡风险累积降低率达61%。
在肝癌领域，“可乐”组合的早期临床，同样疗效惊人。2019年AACR会议上，默沙东更新的临床数据显示，该组合让患者总生存期达到20.4个月。相较于一线疗法仑伐替尼，该组合有着大约能延长患者7个月总生存期的潜力。
正是在极为乐观的早期数据中，“可乐”组合进军势头凶猛，接连在十几个适应症的一线疗法领域展开探索。
然而，这几年研发下来，“可乐”组合也真正诠释了，什么叫做高开低走。
02 不断走低的预期
2023年4月7日，“可乐”组合遭遇两大打击。
其一，是一线治疗成人不可切除或转移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究，结果显示，治疗组并未看到总生存期的改善。根据独立数据监测委员会的建议，默沙东和卫材正在停止这项研究。
其二，是治疗微卫星不稳定/错配修复缺陷不可切除或转移性结直肠癌患者的III期LEAP-017研究，结果显示，虽然总生存期略有改善，但是并没有显示出统计学意义，也就是说，有益的临床数据，更像是偶然发生的。在这一背景下，默沙东和卫材也终止了该临床。
自2015年“可乐”组合正式联手，虽然进击势头较猛，但能够看到的是，截至目前仅有两个适应症获得批准，分别是宫颈癌和肾癌。
相比之下，更多的是失利消息。
早在2021年，“可乐“组合的LEAP-007三期临床试验以失败告终，在一线治疗非小细胞肺癌，没能显示出超越K药单药的效果，首尝败绩。
去年8月3日，默沙东和卫材宣布“可乐”组合，一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究，未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点。
虽然有改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义，备受期待的“可乐”组合，还是在一线治疗晚期肝癌的适应症翻了车。这也意味着，其在肝癌领域输掉了最重要的一场战役。
同样是去年，默沙东在ASCO大会上公布的一项名为LEAP-011的3期临床试验显示，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，相较于K药单药治疗，“可乐”组合也没有显著提高无进展生存期和总生存期。
对于“可乐”组合来说，这一系列的失利，也让其光环逐渐褪去。两个王牌的强强联合，在向泛癌种前进道路，带来的不仅有惊喜，更多的是惊吓。
03 在乐观中谨慎前进
“可乐”组合接连失利，当市场对这一对王牌抗癌组合的信心耗尽，对于整个创新药领域的研发来说，必然不是好事。
“可乐”组合早期的强悍，也吸引了一众国内药企跟进。部分国内药企在PD-1联合疗法的开发中，也借鉴了“可乐”组合的思路，甚至组合也是PD-1+仑伐替尼。
如今，随着“可乐”组合的研发进展不及预期，难免需要我们思考，IO-TKI的组合的定位，以及如何才能做出更好的效果。
当然，“可乐”组合的种种探索未尝没有价值。
正如卫材肿瘤临床开发高级副总裁Corina Dutcus博士在一份声明中表示的那样，“虽然这些结果与我们最初的预期不同，但这两项研究的见解将有助于我们理解Keytruda和Lenvima”。
一项临床研究失败有很多原因，包括临床设计、患者给药的剂量以及实施的各个环节，任一环节的差错，都有可能导致研究的失败。
通过复盘这些失败的临床，得到有价值的信息，这对于后续管线的研发，有着显著的指导意义。毕竟，肿瘤药的研发没有止境。
不过，“可乐”组合的失利，再次提醒我们，创新药研发，始终要在乐观中谨慎前进。基于早期的临床数据，“可乐”组合便火速推进10余项肿瘤的临床。
如今来看，没有等来好消息，也意味着将要承受不菲的损失。对于默沙东等大药厂来说，这些损失可以接受。
但对于资产较为薄弱的药企来说，若贸然跟进，处境可想而知。
毕竟，当选择方向发生差错，那就意味着，根基不牢，就像在沼泽地上贸然前进：越用力，下陷速度或许越快。
