生物科技，是未来亦是未知。
创新，则有着矛盾而迷人的两面性，不到最后一刻，永远不能对一款药物下结论。
即便是一款看上去已经希望不大的药物，经过药物研发人员的妙手，也有可能再逢春。CTLA-4抑制剂便是典型。
作为全球*问世的免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂问世即高点。由于严重的安全问题及单药疗效的局限，再加上后来者PD-1抑制剂的*表现，CTLA-4抑制剂陷入低谷。
不过，研发人员从未放弃CTLA-4这一靶点。难产18年后，第二款CTLA-4抑制剂终于上市；不久前，BioNTech以高达2亿美元的首付款，与昂科免疫就CTLA-4抑制剂ONC-392达成合作。二代CTLA-4抑制剂开始走向舞台。
CTLA-4抑制剂的浮沉，只是创新药研发徘徊于生死线上的一个缩影。将创新的科研/技术发现转化成产业，转化过程充满不确定，有的迅速成功，有的黯然退场，更有的蹉跎百年。
在“下一个PD-1”的驱使下，IDO抑制剂高开低走，大药厂纷纷押注，却在5年间从倍受追捧，走到临床失败无人问津的地步；潜力十足的LAG-3抑制剂，成药性反复被质疑，历经30年才得以通过联合疗法问世；TIGIT靶点从明日之星再到多次临床失利暴击，阴霾重重，前后也不过三四年光景……
不止是免疫疗法与癌症，当下如日中天的生物导弹ADC，穿越百年才走进现实，历经三代药物更迭才见曙光；阿尔兹海默症，近20年无数药企前赴后继，砸下一个数千亿美金“天坑”后，Aβ单抗的前景仍有待观察。
开创性的研究往往如技术触发点一样，导致科学研究的爆炸式增长，但死神之于创新药本就如影随形。或许，也唯有抱着向死而生的信念，才能在创新药研发的竞技场杀出一条血路。
01 CTLA-4的高光与低谷
任何领域，*名往往容易被人熟知，并在历史长河中留下深深印记。免疫疗法的发展则是例外，第二名PD-1有着远超*名CTLA-4的声名。
在免疫检查点的发展历程中，第⼀个被确定的是细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。1996年，Leach、Krummel和Allison发现，小鼠的CTLA-4抗体可以诱导移植物的免疫排斥反应。
随后，关于这个靶点研究开始展开。1999年靶向CTLA-4的伊匹木单抗（Yervoy）诞生，在临床研究的推进下患者获益逐渐明确；2011年3月25日，Yervoy（Y药）在美国获批上市，成为全球*免疫检查点抑制剂。
这是CTLA-4靶点的高光时刻。但头顶*免疫疗法的光环，却没能让Y药得意多久。
上市初期，Y药对于黑色素瘤的治疗疗效突出，能够有效延长患者的生存期，但与此同时，Y药也出现了极高的副作用。数据统计表明，Y药引起的免疫相关不良事件出现在多达60%的患者中，其中10-30%被评定为极其严重的症状。
这是由于，CTLA-4本身具有正常的生理功能，缺乏CTLA-4会导致人体出现严重免疫相关不良事件。而Y药则会将细胞表面的CTLA-4带到溶酶体中降解，导致人体CTLA-4缺乏，由此导致严重免疫治疗相关不良反应。
在安全性桎梏下，CTLA-4抑制剂虽然抗肿瘤作用显著，但是用药安全窗口极窄，很难通过单药发挥效果。这也使得，CTLA-4抑制剂对抗肿瘤的真实实力一直被压制。
随着PD-1的问世，Y药的光环进一步淡去。
2014年，PD-1抑制剂K药、O药相继问世。与CTLA-4抑制剂相比，PD-1抑制剂有着更好的安全性，更强的效果。两相对比之下，CTLA-4曾经的拥趸者纷纷转战PD-1。
截至目前，FDA已经批准5款PD-1抑制剂上市，而获批上市的CTLA-4抑制剂仅有2款，第二款抑制剂的获批还是在2022年。
在销售额上，PD-1更是与CTLA-4拉开了巨大差距。2022年，PD-1抑制剂*K药的销售额超过209亿美元，而同期Y药的销售额不过21.31亿美元。
不过，作为前辈的CTLA-4抑制剂也具有强劲的韧性。在浮浮沉沉数年之后，CTLA-4抑制剂又开始“复活”了。
时隔11年，CTLA-4抑制剂市场，终于又迎来了新鲜血液。2022年，阿斯利康CTLA-4抑制剂tremelimumab在美国获批上市，成为全球第二款获批上市的CTLA-4抑制剂。
3月21日，CTLA-4领域迎来了一笔久违的重磅交易。BioNTech以高达2亿美元的首付款，与昂科免疫就CTLA-4抑制剂ONC-392达成合作。
久违的新药问世、重磅交易，都透露出一个讯息，沉寂已久的CTLA-4抑制剂正在苏醒。那么，是什么使得一个已经被冷落多年的老靶点，老树发新芽？
02 新机制、新技术的“救赎”
答案在于新技术、新机制的“救赎”。
CTLA-4抑制剂的机制颇为复杂，即便如今，科学家对CTLA-4抑制剂的机制也并未完全洞察清楚。
目前，针对CTLA-4抑制剂机制主要有两种不同的学说。
一种学说是“条件性激活派”。该学说强调，CD28可以激活T细胞，而CTLA-4会与CD28竞争并阻断T细胞激活，导致T细胞的活化受到抑制。CTLA-4抑制剂则可以通过阻断CTLA-4，从而重新激活T细胞分化、增殖为效应T细胞，以对抗肿瘤。
简单来说，CTLA-4抑制剂可以松开免疫系统的刹车，Y药的开发便是根据这一理论。
另一种学说是“Treg派”。该学说认为，CTLA-4抑制剂是通过抗体Fc受体介导的ADCC及ADCP效应，清除高表达CTLA-4的肿瘤局部Treg，解除Treg的免疫抑制效应，以达到对抗肿瘤的效果。
Treg细胞是一种抑制免疫功能的细胞，当T细胞与感染之间的战争结束后，Treg细胞就会发出攻击停止信号，从而抑制免疫效应。
在这一理论支撑下，新机制的CTLA-4抑制剂也处于研发中。比如，百时美施贵宝新开发的第二代CTLA-4抑制剂BMS-986218，便是在Y药的基础上进行改造，通过Fc修饰来增强ADCC功能消除Treg。
昂科免疫的ONC-392同样是“Treg派”代表，其是一个酸性敏感型CTLA-4抑制剂。在正常组织、器官境的PH下，其能够和CTLA-4发生强烈的相互作用。
当PH值小于6，也就是处于肿瘤的酸性微环境中时，ONC-392则会迅速与CTLA-4分子分离，使CTLA-4避免被抗体诱导的溶酶体降解。通过这种方式，CTLA-4便不会被溶酶体降解，从而降低了CTLA-4抑制剂的毒性。
可以看到，通过新机制研发的CTLA-4抑制剂，正在试图突破CTLA-4的安全性桎梏。
除了新学说的出现，新技术的出现也在推动着CTLA-4抑制剂的发展。
比如百时美施贵宝研发的CTLA-4抑制剂BMS-986249。这一药物结合了CytomX公司的probody（前抗体）技术，在单抗上连接了一个掩蔽肽。改造后，BMS-986249在酸性环境下具有较强的结合活性，而在中性环境中其结合能力很大幅度降低。通过这种方式，BMS-986249得以有较好的安全性。
正是在新技术、新机制的双重推动下，此前遇冷的CTLA-4抑制剂，获得了新生的机会。
03 向死而生的创新药
对于CTLA-4抑制剂来说，这一出“复活记”还未到终章。
如今CTLA-4抑制剂热度回升不假，但是在CTLA-4抑制剂作用机制尚未被彻底洞悉之前，无论是哪一条路，均存在着失败的风险。
这才符合创新药研发的规律。事实上，百时美施贵宝在2022年年报中，砍掉了处于临床2期的CTLA-4药物BMS986218。
大药企的一举一动向来是行业的风向标，尤其是在CTLA-4抑制剂领域，百时美施贵宝更是当之无愧的领头羊。如今领头羊放弃一款处于临床二期的CTLA-4抑制剂，背后蕴藏的风险不可忽略。
CTLA-4能否真正活过来，还需要更多的临床数据来给出答案。
但不管怎么说，CTLA-4已经重新站上舞台，药企们对于CTLA-4抑制剂的探索仍在继续。国内方面，天演药业、信达生物、和铂医药等均在研发第二代CTLA-4抑制剂。只要有人还在探索，CTLA-4重现昔日高光的机会，也就仍然存在。
复盘CTLA-4抑制剂的经历，你会发现，这并不令人陌生。创新药研发史上，最不缺的就是跌宕起伏的药物研发故事，在失败和成功的边缘上打转的靶点比比皆是。
起伏之中，总有人在坚守，投入精力、财力，持续进行药物的优化设计，验证靶点的可行性，这才有了药物的最终成功。
这个过程，充满了挫折、不确定性和质疑。有时候希望越大失望越大，有时候柳暗花明又一村。
然而，种种挑战与风险，不会改变人类健康和可持续性方面的持续需求。
创新药的发展，从来都是螺旋上升的；生物科技的前景，也从未如此光明。随着新技术、新机制的出现，那些曾经被否定的药物，也有可能重新焕发新的光芒。
只要那些敢于直面研发领域出现的各种问题，变挑战为机遇的奋斗者仍在坚持，那么希望就在。
