12月上旬,一则疑似贺建奎的微信朋友圈表示,自己将重新带领真迈生物走向IPO,这个小目标不禁让国产基因测序仪企业的生存现状,再次成为行业关注的热点。
诚然,2022年,国产基因测序仪行业可谓风光无限,资金又再大举涌入这个赛道。就在今年,成立6年的华大智造登陆科创板,多家基因测序仪企业重新斩获融资,新的颇具实力的基因测序仪企业不断涌现。
这些成立或早或晚的国产基因测序仪企业,似乎在一夜之间又再站上风口。
01 国产基因测序仪的井喷
除了普遍增强的吸金能力外,国产基因测序仪企业最耀眼的一个关键成熟标志在于,他们已经纷纷推出了商业化的自主基因测序仪。
1月,赛纳生物发布S100基因测序仪。赛纳生物在临床专家云集的发布会上表示,这款带着一步法测序化学、两相流生物芯片、三位编码系统等核心技术标签的机器,具有灵活、高效、更精准的特征。
4个月后,在重庆,铭毅智造也举办了一场产品发布会,推出其历时4年打造的单色荧光高通量基因测序仪UniSeq2000 TM。这场发布会同样邀请到一众国内外临床专家参与,铭毅智造表示,UniSeq2000 TM特别适用于本地化实验室需求,也可以解决医院本地化开机难、开机贵的痛点。
6月,齐碳科技半年内的第二场产品发布会在线举行,迭代后的QNome-3841hex纳米孔测序仪正式亮相。QNome-3841hex采用的全新的纳米孔,测序读长从300Kb左右提升到了2Mb,四代测序仪长读长的优势,在这个版本的纳米孔测序仪上得到了体现。
9月,华大智造发布G99高通量测序仪,主打小型化的特点,号称全球同等通量测序仪中速度最快的机型之一,适用于靶向基因测序和小型基因组测序,数据产出速度快、质量高。
随后,在11月,真迈生物两度举行新品上市会,相继发布了GenoCare 1600和ASTASeq 300两款基因测序仪,前者主打单分子测序,强调下沉和普及到基层医院,后者则是一款中小通量桌面型基因测序系统,主打*灵活、极简操作、极速交付的特征,面向靶向测序、全基因组低深度测序等需求。
同样是在11月,成立刚2年的赛陆医疗,也发布测序仪新品Salus Pro,距离他们官宣获得亿元融资也仅1个月。这款产品也致力于显著提升基因测序仪的适应性和灵活性,去充分满足临床和科研端多场景多样化需求。
似乎基因测序仪这个科学仪器皇冠上的明珠,正在被国内创新团队攻破。
众所周知,基因测序仪有着极高的技术壁垒,和严密的专利壁垒,以往大多由海外品牌提供技术授权,形成了上一代国产基因测序仪最主要的模式特征,而S100、UniSeq2000、QNome-3841hex们,却多以自主开发的核心测序技术为基础,它们在国内团队手中走完了从技术到原型机再到商品机的过程,这无疑开启了国产基因测序仪更丰富多彩的下一程。
02 *教授的新舞场
动脉网查阅公开信息发现,赛纳生物、铭毅智造、齐碳科技、真迈生物等在年内相继发布自主基因测序仪的企业,在其核心创始团队中,都有着高校教授的身影。
比如,赛纳生物的创始团队中,有北京大学的谢晓亮、黄岩谊两位教授,铭毅智造则由美国哥伦比亚大学的鞠景月教授联合几位博士创立,明星项目齐碳科技创始团队中的白净卫博士,同时也在清华大学药学院做博士生导师,而真迈生物的前身瀚海基因,则由前南方科技大学教授贺建奎创立。
而进一步搜索相关的专利信息可以看出,这些教授和他们的专利,构成了前述企业最硬核的部分。换言之,手握基因测序核心专利的教授们和他们打造的国产基因测序仪,代表着科研成果转化的一种成功样本。
2015年4月,谢晓亮教授、黄岩谊教授和吴镭博士在北京创立了赛纳生物。其中,谢晓亮教授是美国两院院士、北京大学未来基因诊断高精尖创新中心主任、国际著名科学家,黄岩谊则是北京大学工学院教授、北大基因诊断高精尖创新中心研究员、曾任国家863计划“新一代测序仪及配套试剂研发”首席专家。
据介绍,S100中所采用的一步法测序化学,即Fluorogenic荧光发生测序化学技术由谢晓亮教授首次提出,核心团队以此为基础反复改进,形成了三位编码ECC(Error-Correction Code)技术,即通过自我纠错机制实现检测准确度几何级提高,而后才有了赛纳生物。ECC测序技术能够在不额外付出测序时间的前提下,经过三轮简并测序形成具有50%冗余信息的纠错编码,将真正的突变挑选出来。
实际上,ECC技术成型后,赛纳生物研究进展速度很快,仅用了1年时间就完成了基因测序仪原理样机的开发,并在2019年完成了工程样机的外部测试。尽管直到2022年初,S100基因测序仪才正式发布,早在2020年,它就已经开始投入生产。
2016年9月26日,成都齐碳科技成立。这支成立伊始就颇受关注的明星团队,由来自斯坦福大学药学院Michael Snyder教授实验室的生物信息学专家谢丹博士、北京大学的纳米孔蛋白专家白净卫博士和清华大学的电子专家胡庚组成。
纳米孔测序的原理,是通过电场力驱动单链核酸分子穿过纳米尺寸的蛋白孔道,由于不同的碱基通过纳米孔道时产生了不同阻断程度的电流信号,由此可根据电流信号识别每条核酸分子上的碱基信息,从而实现对单链核酸分子的测序。在这个过程中,流体芯片、控速蛋白、纳米孔蛋白、信号处理电路、生信分析等都是需要攻破的关键技术节点。其中,纳米孔蛋白的优劣,在一定程度上决定了测序仪的性能高低。在齐碳科技,白净卫博士主要负责解决与蛋白相关的问题。
前文提到,从QNome-3841到QNome-3841hex,齐碳科技将纳米孔测序的序列读长从kb级别提升到mb级别,主要就是源于纳米孔技术的迭代。动脉网查询专利发现,齐碳科技的《一种新型孔蛋白单体及其应用》发明专利在2022年8月被公开,由清华大学与齐碳科技共同申请,白净卫博士位列发明人之首。
据介绍,这项专利提供了一种新型孔蛋白单体,一种突变孔及其在表征靶分析物中的应用。这种孔蛋白单体包含多位点突变,带来了在纳米孔测序过程中全新的作用模式,对孔蛋白与控速蛋白相互作用界面的稳定性,提高纳米孔测序的分辨率有积极影响。
铭毅智造于2018年成立于深圳,由基因测序领域著名科学家、美国哥伦比亚大学基因技术中心主任 Jingyue Ju (鞠景月)教授与伍建博士等人联合创立,是一家专业从事基因测序分析平台及相关技术研发,转化,制造以及应用的科技公司。
动脉网查询发现,Uniseq2000的测序原理来自《基于环境敏感染料的单色荧光MRT基因测序试剂及方法》这份专利。尽管这份新专利在2022年3月公开,伍建博士等主要发明人,它的本质是对鞠景月教授开发的SBS测序法的进一步优化。简而言之。在这个新的测序系统中,加入的dNTP是经过如下修饰的。其中A-Cy5(带有Cy5荧光基团)、T-HCyC647(带有HCyC647荧光基团)、C-biotin(带生物素修饰),G除了跟大家一样带一个叠氮基修饰外并无其他修饰。*次检测拍照A/T发光,G/C不发光。完成后,加入Cy5-链霉亲和素,与C结合,同时调整pH值使得T-HCyC647淬灭,但不影响Cy5发光。再次拍照,结果就是A/C发光,T/G不发光。
由此可见,在国产基因测序仪井喷的背后,是来自国内外高校的*教授们在初创企业中的深度参与。这不同于以往纯粹技术授权,或者教授以科学顾问的角色提供指导不同,持有技术专利的教授作为核心团队共同创业,无疑会改变创新企业生长的底层逻辑,而这也为基因测序仪这种极其复杂的高端仪器开发创造了更适合的条件。
03 机构疯抢
实际上,无论是赛纳生物的谢晓亮教授和黄岩谊教授,还是齐碳科技的白净卫,或者铭毅智造的鞠景月教授,他们都是基因测序的特定领域中特别出色的研究者,都曾在全球最前沿的基因科技实验室、企业任职,本身就是基因测序领域中具有先发优势的难得人才。他们在创新创业领域中的亮相,自然极大地吸引了投资机构的目光。从华大智造、赛纳生物、齐碳科技到真迈生物、铭毅智造,无一不是甫一创立就得到了机构资金的大举加持,为产品的早期开发注入了强劲动力。
只是简单梳理2022年有新机发布的国产测序仪企业融资历程,我们就可以发现这一赛道投资的几大鲜明特征。
*,投早期。教授们创立的国产基因测序仪企业,往往在成立之初就会受到投资机构的关注,并且早期估值就不菲。比如,赛纳生物在成立当年就完成了5000万元的A轮融资,前3年募集外部资金数亿元;齐碳科技则在成立次年被包括BV百度风投在内的明星机构看中,估值在1年之间翻了数倍;真迈生物在成立的第3年,就拿到了超2亿元的B轮融资。如果考虑到这些融资都发生在医疗创新泡沫产生之前,由知名教授带队的国产基因测序仪企业吸金能力便可见一斑。
一个有意思的现象是,在2022年10月完成超亿元pre-A轮融资的赛陆医疗,它的创始人赵陆洋博士,原本就是曾任职国泰君安和锲镂投资的一位投资人,而他的搭档也是来自美国高校的助理教授,可见投资机构对于基因科技教授的青睐,还可以始于比创业早期更早的阶段。
第二,持续跟投。那些曾在成立之初就投资过教授们的机构,大多都选择在此后漫长的研发和试错生涯中不断加持。比如,BV百度风投自2017年的天使轮融资入股齐碳科技以来,在次年的Pre-A轮融资和2021年的B轮融资中,又叠加2轮注资,雅惠投资也先后2次投资齐碳科技。而真迈生物则在横跨3年的A轮和B+轮融资中得到珂玺资本的持续加持,在2020年和2021年相继完成的B轮、B+轮融资中,都引入了叱石燎原作为主要的投资机构。
早期即入股,后续多轮跟进的美谈,在风险极高的医疗创新领域并不多见,却在国产基因测序仪赛道中频频发生,可见*教授的投入与坚守,锚定企业成长路线的同时,也给了投资机构更强的信心。
第三,投资热度持续提升。可以看出,自教授领衔创立国产基因测序仪企业以来,这个领域的投资持续数年,新的投资机构不断涌入。2020年,华大智造的B轮融资吸引了IDG资本、华泰紫金、基石资本等近10家投资机构入局,而在2021年的齐碳科技B轮融资中,高瓴创投、华盖资本、鼎晖VGC等头部机构大举进入,成为国产基因测序仪赛道的另一个高光时刻。
同时,独立事件的融资金额也不断攀升,国产基因测序仪的增长潜力,不断被新的投资机构认知。比如,在赛纳生物完成B轮融资的2017年,研发进度*的高通量基因测序仪企业相应股权份额的对价是1亿元出头,而到齐碳科技完成B融资的2021年,市场应用成熟度更低的四代基因测序仪,相应的股权对价就已经高达4亿元,更不用说赛陆生物在2022年完成的Pre-A轮融资斩获1亿元,而齐碳科技多年前的同样轮次融资,只拿到2000万元。
当然,对于国产基因测序仪企业而言,并非做高估值就是胜利,越到产品陆续走向市场的阶段,越需要回归未满足的市场需求本质。从前面的梳理可以看出,尽管不同国产基因测序仪厂商所选择的核心技术有所差异,最终产品形态多以小型化为特征,主打灵活、便捷的使用体验,难免存在产品同质化的担忧。
这就要求国产基因测序仪企业具备造设备和造生态的多重能力。在这方面,略有先发优势的企业已然抢跑。
此前,依托华大基因的强大测序服务能力,华大智造快速在生殖检测场景扎下根,并凭借强大的突破能力向临床肿瘤、科研、农业等领域拓展,真迈生物也相继产业下游应用的明码生物、慧算生物、博瑞迪、宏元生物、奕检等,产业中上游的诺维赞、翌圣等纷纷达成合作,迅速进入了测序生态布局的新争抢。从这个意义上讲,刚刚推出新机的教授们,如何交出满意的应用生态答卷,或许才是这场大考中,最关键的命题。