实体瘤CAR-T创新技术如何突围「无人区」

今年4月，上海斯丹赛生物技术有限公司（以下简称斯丹赛）自主研发的CAR-T产品GCC19CART获得FDA治疗对常规疗法无效的复发或难治转移性结直肠癌的快速通道资格，这意味着斯丹赛有望成为全球*家提供first-in-class治疗实体瘤CAR-T产品的公司。

6月，在ASCO的年会报告中，斯丹赛公布了GCC19CART治疗复发或难治转移性结直肠癌（R/R mCRC）的最新临床数据，显示出了良好的客观缓解率。并且该结果被ASCO官方作为未来免疫治疗亮点点评。这让斯丹赛成为全球*家，也是目前*一家使用CAR-T技术治疗结直肠癌有重大临床突破的公司。

聚焦独特靶点，瞄准未被满足的市场需求

近年来，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法（简称CAR-T疗法）在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展。

其通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

寻找安全有效靶点是CAR-T 治疗的关键点。据统计，我国目前CAR-T治疗临床试验登记项目数量为全球最多，但主要集中在CD19、BCMA等靶点，涉猎新靶点的则寥寥无几，针对实体瘤的更是屈指可数。

斯丹赛联合创始人、总裁吴昭博士介绍斯丹赛在找靶点上一直坚持两个原则：*，靶点要在肿瘤细胞上高表达；第二，靶点在正常的组织器官*是不表达，即要求有非常高的特异性，这样才能确保靶点的高安全性。

从2015年开始，斯丹赛针对不同的靶点做不同肿瘤的药品研发测试，涉及结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌及卵巢癌等多个癌种。经过多年的靶点测试、技术迭代、临床试验，成功挖掘出GCC，TSHR,PAP等一系列非常独特的靶点。

其中靶点鸟苷酸环化酶C（GCC/GUCY2C）属于受体鸟苷酸环化酶家族中的一员，大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性，而GCC在正常组织中的表达仅限于肠道内腔上皮细胞顶端，不在其他组织器官中表达，被认为是转移性结直肠癌的标志分子。

据2021年全球最新癌症负担数据显示，全球常见新发癌症中，结直肠癌位居第三位，全球新发193万例。在中国，结直肠癌肿瘤发病率排名第三、死亡率排名第五。

其中，超过50%的患者会发展为转移瘤 ，转移的结直肠癌目前基本无治愈可能 ，R/R mCRC患者三线治疗的客观缓解率为1%~1.6%，总中位数生存期仅为6.4~7.1个月。

斯丹赛以GCC为靶点基于其CoupledCAR技术平台研发的GCC19CART是一种自体CAR-T治疗产品，专门设计用于靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC的癌细胞，将成为临床治疗转移性结直肠癌的有效手段，在结直肠癌这个拥有巨大“未被满足的临床需求”的疾病领域积累了足够的先发优势。

2021年8月，GCC19CART获得美国FDA的临床试验批件，目前在美国已经推进到了临床I期，其首例受试者已完成单采，并已顺利完成了细胞的生产。

GCC19CART在国内研究性临床试验中取得了重大突破，剂量爬坡试验的中剂量组客观缓解率（ORR）已达到50%，临床疗效大大优于美国FDA批准的三线标准疗法（ORR，1%-1.6%），且剂量与疗效之间存在正相关性。

值得一提的是，该试验用药选择为单药、单次回输，无联合用药或反复回输，早期实验组的总体中位生存期（mOS）也达到了13-21个月，明显优于FDA批准的标准疗法的三线药物（mOS, 6.4-7.1 个月）。

目前斯丹赛是全球*一个在GCC靶点上有非常好的临床数据的公司，GCC19CART也有望成为全球*个被批准上市的治疗结直肠癌的CAR-T产品。

自主研发CoupledCAR平台，引领实体瘤CAR-T新技术

目前 ，全球共有八款CAR-T疗法获批，在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效，但CAR-T疗法在实体瘤的突破上却不尽人意。

与血液瘤相比，实体瘤更加复杂，实体瘤CAR-T的开发难度也更大。这归结于几方面的原因，比如实体瘤靶向抗原与CAR-T细胞难以在血液系统中相遇（抗原位于肿瘤内部），导致靶向CAR-T细胞很难进入肿瘤；即使进入，T细胞也可能因为肿瘤微环境活性受到抑制而耗竭，在没有得到激活并增殖的情况下，输注后外周血中实体瘤CAR-T细胞相对较少，CAR-T细胞至少比血液瘤CAR-T疗法中有效的CAR-T细胞数低100倍等等。

虽然CAR-T疗法在治疗实体瘤方面面临较多问题，但其抗肿瘤功能是毋庸置疑的。提高CAR-T细胞的抗肿瘤功能是一个实体瘤治疗突破的核心问题，而这依赖CAR-T技术的创新。

目前，CAR-T技术的发展已经出现了四代不同的结构。*代CAR-T细胞的胞内结构域仅包含信号转导结构域CD3ζ，因此CAR-T细胞活性差，体内存活时间短。第二代CAR-T细胞引入了共刺激结构域CD28或4-1BB（也称为CD137），使得CAR-T细胞能够持续增殖，增强抗肿瘤活性。第三代CAR-T细胞则包含两个共刺激结构域（CD28+4-1BB），第四代CAR-T细胞则加入了细胞因子或共刺激配体以进一步增强T细胞应答，或加入自杀基因以在需要时使CAR-T细胞自我毁灭。现在临床研究中大多使用的仍然是第二代CAR-T细胞结构。

基于此，斯丹赛在传统的CART-T技术上进行了四次更新迭代，经过近十年潜心研制，打造了专攻实体瘤CAR-T的CoupledCAR平台，解决了实体瘤CAR-T细胞难以进入到实体肿瘤内部，难以在体内扩增、以及难以对肿瘤细胞造成杀伤的难题，在CAR-T技术领域具有三百余项全球专利及专利申请。

CoupledCAR平台核心一是使用双重CAR方法来刺激免疫系统，以促进CAR-T细胞扩增；二是增强了与肿瘤细胞迁移相关的基因表达，改善了CAR-T细胞向肿瘤迁移和浸润受到抑制的困境；三是CoupledCAR还增强了CAR-T细胞在肿瘤微环境中的杀伤能力，进入实体瘤后，CoupledCAR可刺激机体产生、募集更多的免疫细胞，产生更有效和持久的反应。

斯丹赛生物基于上述平台技术在结直肠癌和甲状腺癌这两个适应症上初步显现不错的临床疗效。2020年5月，基因和细胞治疗领域的全球*学术盛会第23届ASGCT年会上，斯丹赛发布其CoupledCAR技术在实体瘤治疗中显示出了良好的安全性和疗效，两名甲状腺癌和两名结直肠癌患者在CART细胞回输后均达到了部分缓解（PR）。

值得注意的是，CoupledCAR技术平台有很强的拓展性，目前，由CoupledCAR技术开发的针对前列腺癌、胰腺癌等其他多个实体瘤CAR-T产品研发也正在中国和美国同步进行中。

此外，斯丹赛还自主开发了治疗淋巴瘤的ArmoredCAR平台技术，也取得了良好的疗效，并且已拿到美国FDA的临床试验许可。

开辟国内药企研发上市新路径

CAR-T技术未来发展将整合细胞治疗、基因治疗以及基因编辑技术，而斯丹赛熟练掌握这些技术，拥有全面系统的技术储备。 

斯丹赛创始人肖磊博士在胚胎/诱导多能干细胞，细胞疗法和基因编辑领域有着20余年的经验；斯丹赛的总裁、联合创始人吴昭是中科院生化与细胞所博士，拥有15年的干细胞和细胞疗法方面的研究和行业经验，公司的其他团队成员来自中 美两地，在细胞和基因治疗药物的研发、专利保护、注册申报以及生产等领域具有多年的经验。

斯丹赛治疗结直肠癌的CAR-T产品计划在2025年上市，“GCC19CART计划先在美国上市，未来在合适的时机，我们也将申请在中国的审批上市，造福国内患者也是我们的初心。”吴昭表示，斯丹赛在中国开展研发工作，再借助国际化的审批路径在美国开展临床试验，最后产品在美国实现商业化并上市。 

这同时结合了中国和国际上的优势，国内有成熟的研发团队和强大的研发基础，而国际化的审批路径相对成熟，且市场购买力强大，商业医疗保险体系支付能力相对较强，能大大加快产品上市的速度，为国内医药企业提高研发上市效率探索出了一条可行性的路径。

吴昭坦言：“国外有相对更加完善的审批路径，能够让药品更快实现上市，帮助到有需要的结直肠癌患者。未来，当这款CAR-T产品有一定的市场基础再进入中国时，在国内面临的审批也会相对更快一些。”