CDE“降低”临床标准，国产新冠口服药的春天来了吗？

对于新冠口服药研发企业来说，*的困扰是奥密克戎太弱，尤其是在国内。

根据大陆省市披露的公开信息来看，吉林由奥密克戎引起的重症+危重症率为0.34%；上海则更低。根据华山医院等九个医院的研究，轻症患者发展为重症率的概率为0.065%。

这将极大增加药企研发新冠口服药的难度。根据2月份CDE下发的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》（以下简称“《原则》”）：

针对轻症或普通患者的主要临床终点，可以是临床恢复时间指标，但主要推荐“降低重症率、死亡率”这一临床结局指标。

因为重症率极低，药企们做出差异性的难度大幅增加。如果入组受试者都没有出现重症，那么口服药是否具备疗效，也就无从考证，获批肯定是不可能的了。

不过，如今形势发生了变化。8月1日，CDE下发《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》表示，建于奥密克戎太弱：

因为临床结局难以达到，可考虑选择临床疗效指标（在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间）的改善作为主要疗效终点，病毒学指标作为关键次要疗效终点。

这是否意味着，国产新冠口服药的春天来了？

 01、被奥密克戎改变的临床终点

根据《原则》，针对轻症或普通患者的主要终点选择有两个：

主要推荐临床结局“降低重症率、死亡率的指标”。这也是默沙东、辉瑞口服药研究的主要终点；退而求其次的主要终点，是临床疗效指标“促进临床恢复的有效性和安全性”，也就是今日被“扶正”的选项。

此前，《原则》也已经意识到，在重型/危重型转化率整体较低的情况下，选择“降低重症率、死亡率的指标”作为主要终点，可能难度较大，因此特意指出：

可在历史数据显示高转化率的地区，或者在存在疾病进展高危因素的特定人群中开展研究。

在明确这一要求之后，才提及“适当的时间内评估至持续临床恢复的时间”可作为疗效终点选择。

如果选择临床恢复时间作为指标，方案中应事先明确临床恢复的定义，一般参考当前临床治疗指南，可考虑包括临床症状、影像学、病原学的联合评价，其中症状、影像学改善的评价应标准化，并有确定依据。

总体看来，“降低重症率、死亡率的指标”必然更受重视，也并不容易轻易跨越。

但新冠口服药的研发，不管是药企还是监管，初衷都是为我们带来*疗效的口服药，尽快终结这场疫情。很显然，在奥密克戎成为主流毒株的当下，CDE根据现状率先作出改变。

02、临床改善依然存在挑战

对于口服药研发企业来说，临床标准的改变意味着临床节奏大幅提前。

例如，按照《原则》规定的“降低重症率、死亡率的指标”，君实生物／旺山旺水的VV116要想获批上市，可能要到2023年。

今年2月份，旺山旺水／君实生物发起了VV116针对轻症患者的三期临床试验，地点为国内6个省市。根据临床披露信息，预估要到年底，也就是12月份才能完成2000人的临床试验。

临床节奏之所以缓慢，这当中也有些许无奈意味。正如上文所说，国内疫苗接种率较高，加上医疗设施较为完善，奥密克戎的重症率并不高。

为此，VV116另辟蹊径，开展了头对头对比Paxlovid的三期临床试验，则直接换了个思路：

将临床主要终点，从常规的“症率、死亡率的指标”，替换为“促进临床恢复的有效性和安全性”以及“重症率、死亡率的指标”。

很显然，君实生物希望通过证明VV116不劣于Paxlovid，从而实现获批目的。

还有企业选择更为艰难的路径。例如，先声药业的3CL蛋白酶抑制剂，在常规临床之外，选择走向“无人区”：用于暴露后预防。

根据《原则》，这一适应症的主要终点相对容易，“暴露后预防感染的发病率”即可；但研发难度也更大，辉瑞的Paxlovid同样为3CL蛋白酶抑制剂，此前用于暴露后预防的研究以失败告终。

总而言之，在奥密克戎重症率较低的情况下，国产口服药的研发遭遇了巨大挑战。但如今，难度已经相对降低，或许意味着上市节奏大幅提前。

当然，要想得到临床症状改善结果，也并非易事。这一点，日本公司盐野义有深刻体会。

今年7月份，盐野义德3CL蛋白酶抑制剂S-217622，便因为降低了病毒载量与改善了呼吸道症状，却无法改善全身症状，导致日本上市被拒。

一直以来，S-217622被视为超越辉瑞Paxlovid的种子选手。但即便如此，依然在症状改善方面受到挑战，对于国内玩家来说显然也会是挑战。

03、谁能复制Paxlovid神迹

但不管怎么说，在临床标准改变之后，国产新冠口服药或将迎来密集上市期。

实际上，在此之前，真实生物的阿兹夫定已经先拔头筹。7月25日，药监局附条件批准真实生物的阿兹夫定，增加治疗新冠病毒肺炎适应症的注册申请。阿兹夫定由此成为*国产口服药。

而阿兹夫定公开披露的临床数据，便是其具有显著的改善临床症状的作用。这也意味着，阿兹夫定已经率先受益于调整的新规。

在阿兹夫定之后，包括君实生物、先声药业等药企研发的国产新冠口服药，针对轻症患者的适应症或许也会很快获批上市。

根据此前网传瑞金医院交流信息，V116头对头Paxlovid的临床完成后，将会向监管机构提交上市申请；而先声药业的3CL蛋白酶抑制剂也进入II/III期临床阶段。

未来，国产新冠口服药密集获批上市，对我国防疫工作无疑起到较大帮助。当然，从投资角度来说，国产新冠口服药要想复制Paxlovid神迹并不容易。

最为根本的，是在我国动态清零政策下，国产新冠口服药发挥的空间会相对有限；要想成为下一个Paxlovid，必须要走出海外。

但正如《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》所说，海外指南均主要推荐临床结局作为主要疗效终点。

这也意味着，出海或许需要更多临床数据作为支撑。那么，谁能率先突围呢？