2022年7月，中国创新药在经历了几年的辉煌期、创造了百亿、千亿市值的公司和个人的造富神话后，迎来了一波长达半年多、且不知何时结束的寒潮。
一位在世界*药企工作的制药界科学家，就在这个时刻，咨询回国近20年的学弟——这位学弟也是2000年前后回国、最早那批缔造中国创新药辉煌的科学家之一。这位经历了传统药企的创新药研发、参与Biotech公司，后来又转做投资，几乎见证了中国创新药发展历史的学弟，给了他一个在常人看来不合时宜的建议：“如果你想做药，现在回国，是*的时机。”
学弟补充：“如果想要淘金，现在回国，可能已经错失了最容易赚钱的两个时机。”
*个时机是一部分2010年前后回来的海归，基本上是2018年、2019年港股18A或者是科创板上市后，他们和投资人套现赚一大笔；
第二个时机是，在创新药泡沫时期，在Biotech高估值高融资的过程中，一些聪明人把老股高价卖掉，也赚了一笔。
虽然那个时候回国的海归，有的可能还会掉进两个坑里：一个没有赶上*波上市、去年下半年港股18A上市的Biotech，遭遇港股大跌，合伙人之一抱怨“股票卖不掉，一天交易额度才几万港币”，而且新的管线烧钱速度惊人，如果产品没有杀出来，那么上市也无济于事；还有前几年估值高但没上市的Biotech，管线靠license in，现在估值腰斩，上市无望。
而现在，当泡沫被挤压后，整个行业趋于冷静，不会有什么管线都想碰、疯狂挤进来的同行，不会有各种推着你往前跑的投资人，也不会有被市场动辄炒到天价的明星科学家和项目。这个时期的行业会筛选出谁真正想做创新药而不是想只参与造富神话的人。
近一个月，以信达、荣昌、康方为代表的生物创新药上市公司股价从底部大幅回升，给过去一年冷清的创新药二级市场带来不少暖意，这也从侧面印证了资本市场那句老话：没有永远的低估，也没有永远的景气度。问题在于，对于一个行业，你到底是是看十个月，还是十年？
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创新药发展路径开始清晰
6月，君实、贝达纷纷传来定增的新进展。君实拟定增近40亿，贝达拟向实控人募资不超过10亿元，在创新药遇到资本冷潮时，这样规模不算小的募资让业内泛起了一些疑惑。
“这算是逆势扩张吗？”一位医药BD的资深人士表示，目前大家日子确实紧张了不少，“一些‘血不够厚’的Biotech账上的钱不够两年了。”
同时，也有二级市场的投资者担心这种定增性价比不高，对此言辞激烈，“这是要一条路走到黑，还是飞蛾扑火？”
自2012年成立后，和其他Biotech一样，君实至今尚未盈利，主要靠融资来维持研发和运转。但去年开始，投资人手缝收紧，一级市场融不到资金，有投资人从股价方面指出，拟募资近40亿元不一定到时候就能募到近40亿，“主要还是看最后价格多少，（目前）二级市场分歧很大”。
市场开始手背向下，跟Biotech谈起了回报率。
而从君实公告来看，这次募资的用途去向主要依然是新药研发。据君实6月19日的公告，募集资金总额不超过39.69亿元，其中，36.71亿元用于创新药研发项目，2.98亿元用于君实生物总部及研发基地项目。
由于已经进入了偏后期临床阶段，在占“大头”的创新药研发项目中，JS001的后续境内外研发和相关研发是占比*的。其中JS001 后续境内外研发项目拟占用募资约8.65亿元，JS001联用JS004境内外III期临床研发项目拟占用募资约8.65亿元，JS001联用JS006的境内外临床研发项目拟占用募资约5.05亿元。
JS001，从编号上能看出这就是君实正式推出的*款药特瑞普利单抗，这是君实从成立以后投注心血最多的产品，也是中国*获批的国产PD1。
在国产PD-1获批前，大家对于它的想象是数百亿的大市场。但药的发展也要考虑到历史进程，*国产PD-1在2018年底获批后，凑巧赶上了政策大变动、竞品左右夹击、价格一再滑水，加之去年君实商业化团队较为动荡，特瑞普利单抗的销售情况并不如预期，2021年销额缩水一大半约4.12亿，远不及同在医保目录的信达信迪利单抗和百济神州替雷利珠单抗的同期销额。
当资本市场“愁云一片”、特瑞普利单抗销售遇挫的背景下，君实继续募资加码JS001和其联合用药研发，这通常被解读为诸多Biotech研究PD-1各种联用新打法，为的是“打包卖会卖贵点”，落点在突破国产PD-1的商业化困局上。
突破销售瓶颈确是创新药企加码研发PD-1联合用药的动机之一，但在一位Biotech创始人看来，这不是PD-1问题的本质。
“有大家都有的PD-1，也有大家都有的局限性。”以上Biotech创始人表示，PD-1的局限性在于只有25%左右的有效性，效率较低，各家药企都在寻求差异化打法，但真正的差异化还是在于提高有效性，“不管靠运气还是靠能力，谁能把它的有效性提高到40%、50%，谁就胜出。”
创新非常难，PD-1是百年难得一遇的药品创新，上文中的Biotech创始人认为，寻找能够配合PD-1提高效率的联合用药，也是一种创新。在这个意义上，那些拥有PD-1的药企，它们的PD-1是它们各自的底色，“百济神州等也是一样要去寻找配合PD-1的（新靶点、新联用方式）”，总体来看，拥有PD-1当然不是累赘，“这批国内Biotech是*批次参赛选手，有先发优势。”
这次君实的“逆势定增”更像是一个明确的信号，不管新老Biotech们都要改变打法了。
对于新晋Biotech们来说，像以往那样靠投资机构们“攒局“或者一个明星科学家/医生就能给公司估值数亿元的时代一去不返。
“年长几岁”的Biotech们已经有了上市产品，在向Biopharma转型途中，必须继续差异化，也就必须继续创新，苟日新、日日新。
信达、君实、百济神州都确实已经走上了个性化道路，在遇到资本寒流时，明星药企的压力更大，“Biotech还好办，大不了我们就砍掉一半管线，走慢一点。但君实它们盘子大，它们必须保住自己的地位，不进则退。”
-02-
行业向下，创新向上
国产PD-1卖得不好，主流的诟病将其归因于创新得不够，这确实是事实，但如果对此的分析仅停留在这个程度，恐怕也太粗暴，粗暴的归因往往于事无补。
根据国家药监局的数据，无论是按药物品种还是临床试验登记数量统计，国内临床试验中抗肿瘤药物的作用靶点仍相对集中，其中PD-1和PD-L1尤为突出，“先不管这些药在商业上成功与否，整个单抗研发体系、生产体系在短短几年内基本上达到与欧美同样的水平。”
这里的意义——根据以上Biotech创始人的看法，主要是把国内外医药整个前沿领域的差距缩小了，虽然还是“me too”、“me better”，“但只是我们的原创可能少一点，但是我们跟得并不慢，况且只用了六七年的时间，我们取得的成绩并不差，大家都在继续走，整个行业还是乐观的，融资也每天都在进行。”
如今，评定国内生物药创新水平“差”的标准是美国的药物创新水平，很多人观察美国市场后，对国内biotech以及创新药的发展难掩悲观，比如国内的first-in-class和best-in-class还是难以与之抗衡。但起码在现阶段来看，将美国设置成“对照组”并不公允。
一个可以被接受的说法是，美国的Biotech历史能追溯到上世纪70年代，时间跨度长达50年，国内创新药的发展历程不过数年而已。
更深层次的原因，还必须考虑到支付体系、人才、资金等因素，目前我们也许并不算是最适合创新的丰沃土壤。放在全球来看，即使是发达国家，真正医药创新成产业化的也就美国一个国家，这也与其历史沉淀和科研转化、单一市场量大高度相关。
“当下最需要的，不是first-in-class药物，不是突破性的药物，中国需要的是真正高质量的仿制药，以及高质量的me-too药，来满足中国14亿人当中绝大多数人的需求。”信达PD-1出海失败后，曾于纽约市政府供职的医药专家孟八一在《财经》上如此表示。
而国内支付这一块的压力，不断向融资这头传导。但针对如今业内常讨论的医药行业融资难问题，在几位投资人看来，准确的表述应该是“部分药企融资难”问题。
一级市场的资金规模没有缩减，变化更明显的，是投资人的风险偏好，面对Biotech会更谨慎。
现在的情况有点像“疫情封控时大家觉得买不到菜，但是为了吃饭，最后不管是啥菜大家还是得买。”一位投资人比喻道，他表示，业内的收购意愿依旧强，融资环境相对压力大了，但现在一级市场资金也依旧充足，“即使大家不情不愿地去投，但最后还是会花出去。”
一方面，医药资本市场确实遇到“寒流”，另一方面，医药行业“融资每天也都在进行”。或许相比前几年来说，这算是融资遇冷，但这也是一个行业的融资市场开始走向理性的表现，从市场经济的角度长远来看，利好整个行业的业态发展。
一言以蔽之，国内Biotech的创新水平是还不够，但融资还会融，投资还会投，生物医药行业还会继续下去。“生物医药行业不能以今年或者明年为刻度，你要拉长到至少10年以后，这样看这个行业还是稳妥的。”以上Biotech创始人表示。
按照产业变现的角度看，Biotech公司还会长期持续活跃，它实际上代表了创新的最前沿。另一位投资人同样表示，创新药行业代表国内的最高行业创新标准，“但Biotech们能不能活这么好？能不能再那样好融资？能不能像2020年的时候大家蜂拥而上？我认为不会，市场有个优选的过程。”
过去五年，中国biotech从寥寥无几到百舸争流，未来还会有“沉舟侧畔千帆过”的情景。
逆水行舟，不进则退，不管是Biotech还是Biopharma，接着走下去，总比停在原地好。
这趟旅程如同坐在飞机上，万米高空虽高，高处不胜寒，本身就有坠机风险，时不时还会有气流颠簸，十多年前希拉里在接受杨澜采访时的一句话用在这里很合适，You’re willing to take a risk, follow your heart, pursue your dreams.
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摸着石头过河
谈到国内的创新药，总是绕不开和大洋彼岸做一番对照。
在很多业内人士看来，美国的医药创新已经形成各司其职的生态，其中一个创新的链条是：VC支撑高校科研成果转化，源源不断地催生Biotech公司，有的去上市，有的被制药巨头收购。
Biotech是“啃下”早期药物研发这块“硬骨头”的主力之一，同样在FDA每年批准的新药中，biotech居功至伟。根据FDA等的数据，自2011年至2018年，Biotech上市的新药占到了FDA批准总数的50%左右，其中2016年-2018年，这一比例超过了60%。
“大多数创新是小公司做的，而不是大公司做的。”随着大公司逐渐以降低成本和风险为目标，它们已经将合作和收购Biotech的管线，视作增加创新引擎的重要手段。Biotech在前方不断“开荒”和试错，big pharma和Biopharma收到手里做内部验证，出现阶段性突破就推向商业化。
“（验证是）好的东西就留下推向市场，不好的就在这个过程中死掉了，这可能是一个比较健康的发展轨迹。”一位投资人说道。
如果以上世纪70年代*波Biotech浪潮为起点，美国的医药创新生态得以演变至今，并非一日之功。过去的50年间，其Biotch也经历了商业化的探索、挣扎和妥协。
截至1994年，在美国25家前沿的生物技术公司中，仅有7家公司的收入达到1亿美元以上，其中只有4家显示盈利，剩下的大多数销售能力欠缺。
研发的护城河难以逾越，商业化的壁垒同样无法快速建立。
基因泰克在被罗氏收购后，才实现了盈利。Biotech逐渐认清现实，即便研发做得好，商业化的能力也无法同步。此后，Biotech与制药巨头的并购逐渐成为常态。而从成立到被收购，前者可能要花费十多年。
而那些从Biotech脱颖而出，真正转型成功的，如Gilead、Regeneron、Amgen、Biogen等，无不是成立后经历了10年甚至更长的时间，才推出了*个产品。在无药可卖的漫长时间中，需要一个更成熟的资本市场来支持。
“有的Biotech都是临床前管线也能上市，它的股价并不高，市值也就两三亿美金。”上述投资人表示，这样它就不用融资到B轮C轮，转身投奔二级市场拿钱。美国纳斯达克的估值定价很成熟，美股的制药公司平均估值要比A股低一倍。
在国内，对于一些风投资本和创业者来讲，双创项目很多是为上市做准备的。但上市了并不意味着万事大吉，上市只是*步，实际上项目质量才能决定命运。
如果数据很好，有可能被大药厂以高溢价收购；如果数据一直不好，那么这家公司可能就退市了。比如市值只剩几百万美元，它就离摘牌退市不远了。“整个机制是比较成熟的，能够让好项目真正跑出来。”
如今其二级市场最新的变化是，它对于Biotech的估值正在回归冷静。最明显的标志是XBI掉得一塌糊涂——从最高点跌下来近70%，XBI是指具有标杆属性的美股纳斯达克生物医药指数。
Biotech市值暴跌、股价哀鸿遍野，从理论上讲，现在是制药巨头发起收购狂潮的好时机。
数据显示，美股上半年生物医药的并购数量已接近往年全年。制药巨头的未来现在部分取决于收购这些Biotech，或至少合作新的治疗方法并推向市场。如果没有这些交易，大药厂可能会发现自己正接近专利悬崖的边缘，而后方并没有充足的“替补队员”。
反观国内的创新药，仅仅在过去六七年间，乘着政策、人才和资本的东风就扶摇而上。首先在资本市场上就大不一样，无论是港股18A还是科创板，如今Biotech的周期还没走完：即便股价和市值都“打骨折”，但还没有一家Biotech（18年以后上市）退市。
在政策方面，去年7月，监管层开始直击创新药的同质化。过去或许还能靠fast-follow/me too/me better占有一席之地，如今追求first in class/best in class才能活得久。
现在不论是君实的定增，还是贝达的定增，不难理解它们是在为接下来的生存竞争积极“囤粮”。
国内的医药产业正驶入创新升维的下一个阶段，医药生态的链条向前转动，模仿创新的时代将一去不返。
未来还会有黑马突围出来吗？如果有，应该是那些追求真正自主创新、真正解决临床痛点、满足未被满足的临床需求的企业。
