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疫苗竞争背后的「佐剂」江湖

我们的佐剂产业不再是一片荒漠,这些拓荒者正在迎来属于它们的黄金时代,也正支撑起国产疫苗行业的“黄金十年”。

说起疫苗,几乎大家都能说上两句,但提到疫苗中的佐剂,了解的人就寥寥无几了。

这也不奇怪,与疫苗相比,佐剂的发展几乎属于“原始森林”。从1920年至今,美国FDA的批准的佐剂仅有6款。至于国内,大部分疫苗企业还不具备新型佐剂研发、生产能力。

获批产品屈指可数,并非佐剂不重要。恰恰相反,在部分技术路线的疫苗里,它不可或缺。佐剂的存在,可以让传统路线的减毒活疫苗失去市场;但因为它的加入,又可以让灭活疫苗起死回生。佐剂,就是这么神奇。

只不过,因为佐剂研发、产业化难度太大,导致鲜有新产品面世。

随着新冠疫苗的爆火,这个曾经的无名英雄也开始被更多人熟知;佐剂的重要性,也被提升到了前所未有高度。

如今的疫苗行业变得前所未有的热闹,一场关于佐剂的“拓荒”较量,也正在喧嚣之下,硝烟渐起。

01、无名英雄,却能逆天改命

从名字来看,佐剂好像只是疫苗中的配角。但实际上,并非如此。

除了减毒活疫苗、全菌体疫苗因为本身成分具有佐剂性质不需要佐剂之外,重组蛋白疫苗等第二代疫苗,大部分离不开佐剂。

那么,佐剂究竟有什么魔力呢?

如果把疫苗比作是一颗子弹,那么抗原就是子弹的弹头,佐剂则是子弹中的火药,负责助推子弹射出,击穿天然免疫的屏障。

从功能上来看,佐剂大致可分为三类。

*类,是配合疫苗递送的佐剂,将必要量的疫苗抗原和免疫刺激剂,呈递给免疫系统以诱导免疫。比如铝佐剂、MF59、AS03等佐剂。

第二类,是刺激免疫应答的佐剂。此类产品含有免疫刺激剂或增强剂,利用受体介导的信号通路来调节免疫反应,增强抗原的免疫原性。比如单磷酸脂质A( MPL)、QS21、CpG1018等。

其中,CpG 1018佐剂是一种TLR9激动剂,既能够刺激B细,促进体液免疫;同时也能刺激树突状细胞活化,进而刺激特异性T细胞、产生记忆细胞,战斗力显著强于传统铝佐剂。

第三类,是由前两类佐剂组合而成的复合佐剂。如葛兰素史克的AS04和AS01佐剂。

AS04由铝佐剂和MPL两种成分所构成,其中MPL会吸附在铝剂上,激活TLR4反应。葛兰素史克的二价HPV疫苗Cervarix,用的就是这种佐剂。

你可能不知道,一款优秀的佐剂,能够直接改变一款疫苗、甚至一家公司的命运。

对此,葛兰素史克有足够的话语权。其AS01佐剂,让重组蛋白带状疱疹疫苗Shingrix变身为行业天花板,将默沙东的减毒活疫苗斩于马下;如今RSV疫苗也迎来积极进展,有望攻克六十年研发黑洞。

Novavax的Matrix-M新型佐剂,则是青出于蓝而胜于蓝。其不仅让重组蛋白新冠疫苗NVX-CoV2373在免疫原性方面不逊色于mRNA疫苗;还让流感疫苗在3期头对头天花板Flubok(Sanofi)中,表现出积极的结果。

传统技术路线的疫苗,也因为佐剂的出现而焕发新生。

Valneva公司的灭活疫苗VLA2001,在添加铝佐剂、CpG 1018混合组成的佐剂之后,对多个变种毒株均有效,并且在免疫原性方面吊打新兴技术路线腺病毒载体疫苗。

其三期临床头对头阿斯利康腺病毒载体疫苗AZD1222,最终数据显示,在同等条件下,VLA2001中和抗体滴度为862,是AZD1222的1.39倍。

正是凭借出色的性能,VLA2001成为*在欧洲获批的灭活疫苗,为传统技术路线扳回一局。

当然,佐剂的作用不仅限于此。通过使用佐剂还能够减少疫苗的接种次数,便于小剂量抗原的使用,改善疫苗反应能力等。总而言之,佐剂虽然默默无闻,但它的作用无可替代。

只不过,由于研发难度高等种种原因,在相当长的一段时间内,佐剂都属于无人踏足的“荒地”。

02、100年仅6款获批,佐剂研发难在哪?

在疫苗行业,人们的观念普遍比较保守,如果不是新冠疫苗的助推,新疫苗技术和新佐剂的问世来得也不会这么快。

毕竟,在此前的几十年时间里,运用最为广泛的佐剂是1920年发现的铝佐剂。尽管经过了很长时间的验证,但传统的铝佐剂也并非*无缺,其诱导的免疫反应还不够强。

我们都知道,疫苗的抗原应答可以分为Th1和Th2两种,Th1型应答主要导致细胞介导的免疫反应,Th2型应答是能够诱导中和抗体反应的体液免疫。

传统的铝佐剂只能诱导Th2型应答,但仅这一种类型的免疫应答,为疫苗提供的保护效率并不算高。所以诱导Th1型免疫应答的佐剂也是新佐剂的研究方向。

20世纪90年代开始,随着人们对免疫系统的了解加深,其它类型的疫苗佐剂也相继问世。但与疫苗相比,上市的佐剂数量仍少得可怜。

截至目前,近百年时间里FDA批准上市的新型佐剂也仅有六款,分别为MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018,以及新冠紧急使用的Matrix-M佐剂。

这又是为什么呢?

首先,是安全性问题。

佐剂是配合疫苗注射到人体内的物质,安全自然是首要的要求。但难也就难在,一款安全又有效的物质,难以寻找。

而在过去,主要依靠个人研发经验设计不同的佐剂配方,无形中加大了难度。

现阶段,新一代的佐剂基本上是站在*代佐剂的肩膀上改进而来。即便如此,开发依然难度依然很大。

其次,是佐剂的作用机制非常复杂。

一直以来,佐剂研究被称作是疫苗行业的“dirty little secrets”,这主要是因为人们对佐剂的作用机制了解较少。

截至目前,很多佐剂的作用机制,研究人员尚未研究清楚。例如QS-21和免疫刺激复合物的机理始终是一知半解。

这也导致,之前佐剂的开发只能遵循“经验科学”,俗称“三分实力,七分运气”。直到近年来,现代免疫学的发展,尤其是对固有免疫知识的积累,才在一定程度上加速了疫苗佐剂的开发。

最后,是工艺放大的挑战。

这些佐剂配方中,通常具有难以表征和标准化的天然衍生成分,例如水包油乳液中的角鲨烯油(来自鲨鱼肝)。这导致了两个问题,一是工艺稳定放大较难,二是原材料来之不易。

可不要小看这个问题。有技术是*步,还要有本事把技术从实验室带到产业。由于佐剂的工艺放大和原材料供应问题,Novavax就曾一再推迟其新冠疫苗申请上市的日期。

正是这些一个接一个的难题,限制了新型佐剂的研发进展,导致其成为疫苗行业的稀缺物种。

03、国产佐剂“拓荒”,中国疫苗崛起

虽然近百年间仅有六款佐剂被FDA批准上市,但每一款新佐剂上市的背后,都带来了疫苗的更迭。

葛兰素史克更是凭借AS佐剂系统,成为了佐剂系统当之无愧的“扛把子”。这也将是国内企业的机会。

新冠疫情爆发后,国内疫苗供应链被催化强大,佐剂也不再是无名英雄,新型佐剂开发和应用持续加速。国内已有不少玩家开始布局佐剂的研发,试图攻破这一被卡脖子的领域。

比如瑞科生物,目前瑞科生物对标葛兰素史克的AS01、AS03、AS04分别研发了三款新型佐剂。目前瑞科生物运用这三种新佐剂,分别开展了针对带状疱疹疫苗、新冠疫苗、HPV疫苗的研发。

其中,运用新佐剂的新冠疫苗ReCOV已经展现出初步潜力,在人体试验中ReCOV可诱导与mRNA相似或更高水平的中和抗体。

还有依生生物,着手研发了皮卡佐剂。皮卡佐剂是一种靶向TLR3、RIG-I、MDA5受体的佐剂。能够通过激活先天免疫产生共刺激因子CD40、CD80、CD86,促进抗原呈递细胞的提呈、活化T淋巴细胞,最终同时促进特异性的细胞免疫和体液免疫应答,以获得更强的免疫反应。

目前,依生生物开展的皮卡狂犬疫苗、皮卡HBV疫苗已处于临床阶段。在临床中,皮卡狂犬疫苗展示出的免疫能力要强于目前使用的狂犬疫苗。

迈科康生物则同时具备了纳米乳佐剂技术平台,以及复合佐剂技术平台。目前,其自主研发的复合新型佐剂MA105佐剂系统,已被用于重组带状疱疹疫苗的研发。

除此之外,还有华诺泰自主研发的HA103(QS-21)佐剂、华普生物的CpG佐剂、上海泽润的铝/CpG佐剂、智飞生物的CpG佐剂和复合佐剂等,以及沃森生物、三叶草生物等相继成为佐剂拓荒者。

我们的佐剂产业不再是一片荒漠,这些拓荒者正在迎来属于它们的黄金时代,也正支撑起国产疫苗行业的“黄金十年”。

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