6月3日，百时美施贵宝（BMS）宣布计划耗资41亿美元收购美股上市公司Turning Point医疗，两家公司的董事会都批准了计划，整个交易预计将于第三季度完成。
BMS公司76美元/股的收购价格，较Turning Point医疗前一日收盘价34.16美元/股溢价122%，这也导致当日开盘Turning Point医疗股价暴涨118%至74.59美元/股。
如果从业绩层面分析，Turning Point医疗依然是一家处于亏损中的初创公司，完全卖不上41亿美元的价格。截至2022年*季度，Turning Point医疗账面净资产合计8.91亿美元，BMS的出价几乎溢价了4.6倍。
那么，BMS究竟为何要溢价收购Turning Point医疗呢？这笔收购背后又给了我们怎样的启示呢？
01、逼近专利悬崖的BMS
之所以BMS愿意溢价4.6倍收购Turning Point医疗，其核心原因在于Turning Point医疗的明星管线repotrectinib。
这是一种新型的肿瘤抑制剂，将会靶向于ROS1和NTRK基因突变，提供针对导致癌细胞生长的常见突变的精准肿瘤药物管线。
今年5月10日，Turning Point宣布repotrectinib刚刚获得FDA授予的第三个突破性治疗认证，被授予用于治疗ROS1阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的患者，这些患者之前曾接受过一种ROS1靶点抑制剂治疗且未接受过铂类化疗。
这也是repotrectinib获得的第八个FDA的官方认证，在此之前repotrectinib曾被授予另外两项先进性疗法，四项快速通道认证，以及孤儿药称号。
作为近年来最被看好的明星管线之一，BMS通过收购repotrectinib后可以快速切入ROS1靶点赛道，并有望缓解即将到来的专利悬崖危机。
Revlimid、Eliquis、Opdivo是目前BMS公司的三大营收支柱药物，三款药物合计在2021年实现380亿美元的销售额。然而，BMS的三款营收担当的专利将分别在2025年、2027年和2028年到期。
在失去专利保护后，创新药物无疑会受到仿制药的严重冲击，因此如何探寻其他维度的增长就成为药企的解题思路。从过往药企应对专利悬崖的经验看，收购新的管线无疑是很好的选择之一，或许这也是为何BMS不惜重金收购repotrectinib的原因。
02、一张宝贵的ROS1靶点“门票”
ROS1与ALK同属于“钻石靶点”，一方面表明这两个靶点突变发生率低，另一方面则表明靶向药物疗效出色，能够展现出非凡的效果。
尽管疗效不凡，但这两大靶点*的弊病就是基因突变很容易产生耐药性，进而导致药物失效。
在耐药性这个问题上，ALK抑制剂已经出现三次迭代，从最早的Crizotinib，到后来的Entrectinib和Lorlatinib，序惯式的迭代治疗让患者耐药性问题得到大幅改善。目前，患者往往会先采用Crizotinib治疗，在产生耐药性后再去序惯使用Entrectinib和Lorlatinib，以此来解决耐药性问题。
不同于ALK抑制剂的持续迭代，在ROS1靶点上，目前国际上主流用于治疗ROS1+NSCLC的抑制剂为Crizotinib和Entrectinib两种。而在过往采用Crizotinib治疗中，有40%的患者会出现G2032R突变，由此产生耐药性问题。很可惜的是目前并没有序惯针对ROS1靶点的抑制剂获批上市。
这也就是说，针对ROS1靶点的抑制剂急需出现下一代的迭代产品，以此来解决耐药性问题，而BMS本次收购的Repotrectinib有可能就是这个答案。
今年4月，Turning Point制药公布了Repotrectinib的1/2期 TRIDENT-1研究的数据，合计71名未接受过TKI治疗的患者中，客观缓解率 (cORR) 为 79% (95% CI: 68, 88)，取得了积极的数据。
其实，Repotrectinib约79%的客观缓解率并没有*已经上市的抑制剂太多，毕竟无论是Crizotinib还是Entrectinib都有着不俗的疗效。
Repotrectinib最让市场兴奋的点在于，在经TKI治疗且已确定ROS1 G2032R溶剂前沿突变的患者中，Repotrectinib的cORR依然能够达到59%，而且在应答的患者在EXP-2, 3, 4队列中均被观察到。这也就意味着Repotrectinib对G2032R的疗效可能与前序治疗线数无关。
此外，在副作用方面，Repotrectinib出现的最常见不良反应为低级别头晕，并没有其他特别严重的不良反应。
由此来看，Repotrectinib具备序惯接替目前主流ROS1抑制剂的能力，这让其成为全球为数不多具备颠覆ROS1靶点格局潜力的药品。或许这也是为何Repotrectinib能够屡次获得FDA肯定的原因。
在所有在研的ROS1靶点的管线中，除了Repotrectinib，由*三共开发、葆元医药拥有所有权的Taletrectinib同样值得期待。
Taletrectinib的1期临床结果显示，Taletrectinib对于ROS1 G2032R和L2026M突变敏感，具有治疗Crizotinib耐药患者的潜力。具体来看，初次治疗的患者中，客观缓解率达到93%，而曾接受过Crizotinib治疗的5名患者中，有3名患者呈现G2032R耐药突变阳性，且都有肿瘤缩小的表现。
此外，近40%的ROS1+ NSCLC诊断时已发生脑转移，但Crizotinib在穿越血脑屏障方面并没有优势，而新一代的ROS1抑制剂则有更好的血脑转移能力。
在ROS1靶点的争夺中，G2032R突变导致的耐药性和血脑转移能力，使得这一市场远未到达其应有的天花板。为此，BMS豪掷41亿美元，拿下了昂贵的ROS1靶点“门票”。
03、ROS1争夺战的中国玩家
尽管目前这场ROS1靶点争夺战中仍以辉瑞、罗氏、BMS这样的国际巨头为主，但实则两款新一代潜力ROS1抑制剂背后早已出现了中国玩家的身影。
以被BMS收购的repotrectinib管线为例，其实早在2020年7月，Turning Point医疗就与中国再鼎医药达成合作。再鼎医药将*获得Turning Point医疗管线repotrectinib在大中华地区的商业权益。
为了获得repotrectinib，当时再鼎医药支付了2500万美元的预付款，并且在未来的商业运营中，Turing Point医疗将最多获得1.51亿美元的里程碑款项。
在不久前Turning Point医疗公布的1/2期TRIDENT-1研究数据中，同样包括来自于中国患者的数据。例如在初始治疗组的71名全球患者中，有11名患者来自于中国，且有10名患者得到缓解，cORR达到91%（95% CI：59,100），缓解持续时间（DOR）范围为3.6至7.5个月。
在接受过治疗的患者中，同样有多位患者来自于中国，在三个TKI预处理队列（EXP-2、EXP-3和 EXP-4）中，中国亚群中的cORR为36-67%。根据计划，再鼎医药将会在今年四季度进一步展开后续的计划。
与之类似，另一款潜力ROS1靶点新药taletrectinib同样被中国企业早早相中，早在2018年12月葆元医药就获得了这款药物的全球*开发、生产和商业化权益。
2020年7月和2021年6月，葆元医药又分别将taletrectinib的韩国权益和大中华权益分别授权给了韩国NewG Lab Pharma和中国信达生物。为了得到taletrectinib的大中华权益，信达生物将向葆元医药支付1.89亿美元的先期付款及里程碑付款。
04、结语
坦率而言，目前的ROS1靶点市场远远没有达到最终的天花板。
受耐药性因素影响，ROS1靶点药物的应用范围被大幅缩减，这也导致目前药物的市场规模并不能代表最终的天花板。虽然目前Crizotinib等药品仅是数亿美元级别的药物，但如果天花板逐渐打开，那么ROS1靶点市场可能会出现数倍的增长潜力。
无论是repotrectinib还是taletrectinib，它们本质都是对为了填补当下ROS1抑制剂的耐药性空白和不能穿越血脑屏障的难题，本质上是一次me-better的药物迭代。
在即将到来的专利悬崖面前，BMS用41亿美元来赌一款市场不断放大的best in class潜力药物，似乎也在情理之中。
