创新药泡沫的破裂，会迟到，但不会缺席。
“成立4年的biotech，肿瘤领域，据说关门倒计时。”3月末的一天，朋友圈里的这句话，捅破窗户纸一般地刺痛了许多人的眼睛。投创新药的机构在撤退，在创新药成为投资当红炸子鸡的次年，成了大家心照不宣的事实。
据一位新药创始人回忆，大概是从港股18A出现破发的IPO起，那些曾经蜂拥而至的投资机构，上门的频率变少了。他在几年前告别了服务多年的跨国药企，创立了一家创新药公司。2021年，他在迎来送往中度过。但虎年春节过后，他有点慌了，一边是已经启动的管线每往前走一步都需要大量钱，另一边是轮到做决策时，投资机构的欲言又止。
一位长期从事创新药早期投资的投资人也向动脉网证明了这一点。今年，一大批他早前布局的创新药项目进入到C轮、D轮融资。他和创始人们都明显感受到机构变得比较谨慎、出手频次下降。同时，投资人和创业者都开始对估值进行一定程度下调，“我猜至少下降了1/4到1/3。”这位投资人表示。但据动脉网后来了解，一级市场上真正按照这个幅度下调了估值的创新药项目并不多，更多的项目选择等待。
中国创新药似乎已经到了最危险的时候，但事实真的如此吗？
01 谁让创新药投资降温？
与创新药企的老板们一样感到寒冬渐近的，还有那些专门看创新药的专业投资人。因为在他们身后，还站着投委会。起初，他们还像往常一样奔走于各个创新药项目，项目看好后，落地的阻力却意外变大。“有时候投资经理的角色很像中间商，在一线找来的项目，最终能不能投进去，还得看投委会的选择。”一位投资人告诉动脉网，“其实是比较被动的。”他进一步解释，对于那些估值很高的项目，现在被投委会接受的可能性已经微乎其微。
投委会作为风险投资机构的最高决策机构，通常负责决定机构的资金计划、投资策略、投资原则、投资目标、资产分配及投资组合的总体计划。一家垂直媒体曾这样解读风险投资：VC之所以能形成一种商业模式，顶层是认知差，中间是信息差，然后才是募资、Sourcing、投后各种细节能力的体现。如果说投资经理冲锋在前，优化了风投机构的细节能力，那么优化顶层的认知差则是投委会的工作范畴。
相对于技术路径创新性、靶点热门程度等具体的分析维度，投委会更多会考量拟投资的项目在后续交易中的竞争力。换言之，在二级市场上不被看好的技术很难通过投委会。对于这一点，创新药过去2年的火热行情已经证明证实过。
2018年4月，港交所修订了主板上市规则，新增第18A章《生物科技公司》（简称“18A”），允许未有收入、未有利润的生物科技公司提交上市申请。1年多以后，科创板开闸，其中与18A不谋而合的第五套上市规定，双双带动了创新药项目的上市和融资潮。
比如，港交所在2021年首期《香港交易所与生物科技》快讯指出，尽管资本市场受新冠疫情影响经历了大幅波动，港交所医疗健康板块的上市情况却表现出很强的韧劲，并且备受市场关注。2020年全年，恒生香港上市生物科技指数（49.5%）跑赢恒生指数（-3.7%）。二级市场的热捧，让创新药项目成为投委会眼中颇具确定性的存在，一波又一波创新药企业获得融资，继而上市。
但新鲜感并不足以支撑持续的繁荣。到2021年下半年，人们在提及18A和科创板第五套里创新药上市公司，莫不摇头。
这些羽翼未丰的上市公司，股票流动性低。以2021年12月27日为例，有29家带“B”字后缀的生物科技公司成交额小于1000万港元，其中11家成交额小于100万港元。
走到后期的创新药公司，被迫选择打折上市。2022年2月，乐普生物IPO每股发行价定为7.13港元，折合人民币5.78元，较不到1年前C轮融资时6.7元的每股价格更低。这背后是，乐普生物不得不用打折上市来缓解资金不足的燃眉之急。尽管这是18A推行4年来的*低于C轮融资成本定价，过去半年中的不少IPO，早已让pre-IPO投资机构赔钱敲钟，而更多的创新药企则股价一泻千里，跌回B轮，甚至A轮融资的价值。
“一级市场融资其实跟二级市场高度相关，影响力现在传递非常快，市场现在已经非常冷。”另一位投资人向动脉网表示，“大家对一切不太确定，很像2020年初，会担心到底会不会发生经济危机、国际政策会怎么变，大家出手就相对谨慎。”相反那些距离二级市场仍较远的项目，比如合成生物学、外泌体、基因治疗、再生医学等，更容易得到投委会认可。
02 创新药投资的底层逻辑换轨
投资容易卡在最后的投委会决策上碰壁，聪明的投资经理看创新药项目自然就少了。
“投资人冷静得很快，可能一盆冷水下来，所有人都会冷静，但一个消息上来，所有人又都会疯狂，这是投资的特点。”这位投资人冷静下来以后坦言，如果公司没有明确的商业化预期，那么想融资就很难了。实际上，创新药投资热退潮之际，更多的投资人正重新思考适合中国创新药投资的方法论。他们中的大多数人告诉动脉网，至此，创新药投资的上半场已经结束，下半场正在启幕。
“这是行业和投资发展的正常规律，只有走过完整的周期，中国的创新药企和投资人才能足够专业、成熟。”北极光创投合伙人宋高广表示。实际上，在早期的访谈中，不少投资人都曾向动脉网提及，短期内，国内创新药将进入一段阵痛期，一些不具备差异化和强大临床实力的企业可能将濒临倒闭。现在的事实其实验证了当初的判断，只是在新冠疫情席卷和各地大力发展生物医药的插曲下，这个过程发生的时点被延后，程度更加激烈了。
在下半场，创新药的投资决策会建立在对项目价值更全面、立体的认知之上。比如，以往创新药项目一旦有产品进入临床试验，就会获得超过10亿估值，推进到II期临床试验，估值则至少翻倍。速度为王的巨大光环之下，对临床数据本身的观察显得没那么重要。随着研发阶段的终点临近，产品获批节奏、商业化风险等考量，被赋予了更大的权重。真正有价值的创新药，至少在与现有药物的头对头实验中，体现了药效、安全性的大幅度提高，并且临床优势、底层技术壁垒明确。
有投资人告诉动脉网，现在很多机构只会去持续加持自己资产组合里的创新药项目，基本不会把钱投给陌生的项目，他们需要全面掌握一个创新药项目技术、团队、市场的全部细节。而在上半场，创新药投资有点像盲人摸象，往往摸到一个点就会下叉。比如，在PD-1投资非常火爆的2016-2017年，投资机构几乎地毯式搜索同类项目，可以仅凭创始团队有过相关实业经验这种单一因素，就作出投资的判断。
上半场的创新药投资逻辑，是快速的跟随式创新。在全球范围内搜寻临床价值突出的、解决重大疾病（如肿瘤）的创新药，在专利到期前，赶在通过细微改进绕开限制，迅速将重磅药品复制到国内。这个过程，催生了资本+CRO+科学家的VIC新药研发模式。彼时，跨国药企的*人才下海创业，投资机构在很早期就介入，推动新药研发进展，再吸引更多的资金进来，进一步推着企业往前走，估值往上涨。
VIC模式成就了中国创新药上半场最重要的几家公司，比如百济神州、再鼎医药等，也实实在在改变了许多重症晚期患者的命运。以往，大多数重症晚期的*新药由外国药企研发、在外国市场上市，至少等待7~8年后才会被引进到中国。等待的时间里，只有少部分有条件的患者通过灰色渠道拿到新药，但乱象丛生。VIC创新药企把这些救命药的等待时长压缩到1~2年内，并且上市后很快进入医药，有效并且可及，比如正负重前行的PD-1。
但到后期，VIC模式渐渐扭曲。有的时候，研发并没有取得真正的突破性进展，但估值已经涨了很多。更重要的是，相对于等着创办创新药企的行业精英，和等着投资创新药的机构，可以被模仿新药数量实在太少，导致研发扎堆。当一个产品距离商业化还有一段距离，对手已经蜂拥而至，争抢有限的临床资源、销售渠道，而这些经营层面的能力，恰恰是VIC模式创业者的短板，新药研发的思路必须转变。
所以，如今创新药投资的冷场，其实是一个承上启下的过程。或许比预言未来更重要的，是想办法撑下去。
03 不降估值，只能等死？
撑下去，对于创新药企却并不容易。实际上，在此之前，人们不太会考虑创新药企的生存之道。过去10年间，创立或者投资创新药企业，只有成功或者更成功，几乎不会失败。“这种状况是有问题的，中国的创新药行业必须经历生死，才懂取舍。”宋高广表示。没有建立起风险意识的中国创新药企，在风险来临时，必须处理好两大危机。
首先是现金流危机。产品上市前，大多数创新药企的现金流来源非常有限，只能通过提供专业技术支持和对外授权管线来实现。
但危机之下，这两条路都不是足够好的选择。前者受限于技术平台和人员承载力，很难做出规模，后者则是只有少数研发能力极强的创新药企可以做到。比如，我们在创新药企的招股书上通常可以读到关于技术输出的其他业务收入描述，但少则数十万、多则数百万的资金，在研发管线动辄数亿的投入面前，只是杯水车薪。
而真正属于中国新药初创企业的大金额对外授权，则少之又少。此前，荣昌生物ADC新药维迪西妥单抗26亿美元授权西雅图基因的订单让国内创新药行业为之振奋，但即便对于荣昌生物这样的国内ADC龙头，这样的授权交易也并不常见。此外，勤浩医药以2.82亿美元将SHP2抑制剂GH21中国以外的产品开发和商业化权利授予沪亚生物国际、维立智博将抗LAG-3抗体LBL-007的全球研发和生产许可，以及中国境外的*商业化权利，都是初创新药企业中凤毛麟角般的存在。
对外融资，对于创新药企的重要性不言而喻，降低估值来换现金流，似乎成为他们仅有的出路。但尽管融资紧张，估值水平并没有明显下降。“一级市场流动性比较差，所以打折目前还不是常态，但绝大多数项目估值影响大幅上涨，几乎现实，上涨幅度基本控制在1倍以内。”一位投资人告诉动脉网。
所以，创新药企有必要做好股东的预期管理，因为降估值与否，在很大程度上并不取决于创新药企本身。尽管在早期过高的估值里，寄托了投资机构太多的期待和利益，但毕竟活下去才是硬道理。这并不难，2021年，创新药投融资火爆，I期临床试验项目，估值从3~4亿上涨至12亿，但有投资人告诉动脉网，如果在核心产品进入II期临床试验，企业进一步融资估值仍可以做到15亿左右。换言之，即便降低预期，投资机构也不会面临亏损。
实际上，已经有许多投资机构注意到创新药企的现金流危机，开始主动降低预期。“当然很多投资机构理解企业的难处，他们也会重点关注现金流，保持项目推进下去。”据了解，pre-A或者A轮的早期项目已经开始降估值，比如有原本估值4~5亿元的pre-A轮创新药项目，已经压低到2.5亿元在融资。但B轮及以后的成长期项目，估值几乎没有降下来。
一位投资人表示，在年初给被投企业创始人的信里，他还专门提醒大家关注现金流，“我们也会尽*努力帮助企业渡过难关，但确实不容易。”他告诉动脉网，除了投资机构普遍不高的情绪之外，资金体量本身也在缩水。2018年，国家医保局成立，其主导的*批国家组织药品集中采购试点工作进行得如火如荼，仿制药的价格大幅下降，资本和各地目光聚焦在创新药，大量现金涌入，一起推高了创新药项目的估值。但这种情形在今年已经转变，各地园区招商出现了更强的效果导向。
另一重需要应对的危机，是运营管理能力不足带来的问题。尽管这在生死攸关的现金流面前显得不太重要，但仍必须重视。如前文所说，大多数创新药企的掌舵者都是研发或者产品出身，而非商场上身经百战的企业家，当企业的发展偏离预想轨道，他们并没有足够的能力做出正确的决策。而错误的取舍之间，往往会加重现金流危机。
更加重要的是，那些撑过这场危机的创新药企，如何在未来激烈的市场竞争中保持胜利，如何在团队磨合、融资规划、产品磨合、竞争策略、经营效率等细节上保持正确，都需要管理范式的优化。对于未来真正能够做大的创新药企而言，眼前的现金流危机，或许正是经营管理能力的力量。
所以，对于有些创新药企业而言，眼下确实到了最危险的时候。但中国创新药，却在遵循成长的顺序，开启新的篇章。
