技术经过了哪些迭代？应用拓展方向在哪里？与既往商业模式有何不同？
“十三五”规划提出以来，发展精准医疗新模式快速成为医疗健康行业的主旋律之一；到了2020年，全球疫情升级下，精准诊断行业发展突飞猛进，本土企业在单细胞测序、mNGS等领域展现出实力。
结合2020年具体的行业事件来看：年初，疫情爆发以来，核酸检测“战胜”CT影像成新冠病毒检验金标准；年中，燃石医学、泛生子一周之内登陆美股；再到年末，华大智造、诺辉健康、贝康医疗拿下大额单笔融资后纷纷递交上市申请；再加上接连不断的融资事件，基因测序行业热度始终不减。
疫情开路、资本“加热”的背后，整个产业也在发生着重大变化：上游检测设备初步完成进口替代、测序技术实现升级和优化、下游应用领域逐渐拓宽、商业模式的部分迭代等。
接下来，本文将试图回答以下三个问题：技术经过了哪些迭代、应用拓展方向在哪里、与既往商业模式有何不同，来概括基因测序行业近年来尤其是2020年整体变化的全貌。
01、技术延伸：基因组学到多组学研究
如今，无论是对体细胞突变，或生殖细胞突变，随着研究的深入，以及新治疗手段的不断出现，单一的基因测序结果已经无法进行患者的精准诊断，或提供足够的信息来支持药企的开发决策，更精细的测序手段以及多组学检测成为大势所趋。
一、单细胞测序从科研走向临床
2020年恰好是单细胞测序技术出现的第十年，随着相应技术的成熟与落地应用，这一领域也在资本市场集中爆发。
36氪统计发现，2020年有14家从事多组学研究的企业完成融资，其中就有6家从事单细胞测序，其中仅新格元生物在一年内就完成了三轮融资。
单细胞测序领域2020年融资情况概览（制图：36Kr）
如果说基因测序技术能用来“读”DNA和RNA，单细胞测序则是在测序技术的基础上结合单细胞建库技术来实现“读”每一个细胞，进而让人们充分理解细胞命运调控及人类疾病，实现真正的“精准医疗”。
也因此，业界普遍认为，高通量单细胞测序技术有望逐渐取代传统的整体样本二代测序，尤其是在临床和药物开发方面替代或互补分子、细胞学和组织病理检测的现有技术，或用于新兴的免疫治疗，细胞及基因治疗等系统性疗法的开发。
2020年，在应用端也陆续传来好消息，像新格元生物、寻因生物、浚惠生物、丹序生物等国内单细胞代表企业的试剂盒与配套仪器纷纷成熟，并投入了实际应用，获得了相应营收；另外，也有部分企业通过与药企、高校等机构的合作，推进该技术的临床应用。
其中，浚惠生物的单细胞图像分析自动分离仪在2020年5月正式取得二类医疗器械产品注册证，成为国内这一领域的首证。
总得来看，单细胞测序在科研与临床领域的商业潜力已经逐渐得到市场的认可，不过整体在国内外仍处于早期发展阶段，仍以科研服务为主要商业模式。
二、临床质谱引领多组学研究
如上所言，单一的基因测序结果只能反映可能要发生的事情。而转录组才能反映将要发生的事情，蛋白质组和代谢组怎能反映是什么让它发生以及正在发生的事情。
通过结合测序数据、基因组学数据（转录组、全外显子、染色体变异等）、蛋白组学数据以及表观组学数据，研究者将有机会发现大量此前未知的信息，并发现比单纯基因数据影响更大的因素，寻找更准确的治疗手段，譬如相关肿瘤早期标志物的识别以及预后情况的监测等。
反映到产业发展上，前几年，美国国家健康研究所（NIH）便已将代谢组学的发展规划纳入了国家生物技术发展的路线图计划中；国内稍稍滞后，到2020年才有明显“改善”，资本也开始大举投入多组学技术，像泰莱生物、中精普康、拜谱生物等以多组学检测技术为依托开展临床应用的企业就纷纷获得融资。
究其原因，其一，代谢组学、蛋白质组学研究已日趋成熟；其二则是，国内厂商在质谱仪器和配套试剂上已取得一定突破，而质谱是探索蛋白质组和代谢组的重要工具。
2020年以来，随着首批厂商完成质谱试剂和设备的合规报证布局，并推出从前处理到后期数据服务的一站式临床质谱IVD解决方案，质谱检测也引来了一轮小爆发。36氪统计发现，2020年质谱赛道共发生私募融资事件13起（与单细胞测序有部分重合），较2019年增加9起。
质谱领域2020年融资情况概览（制图：36Kr）
三、测序仪：初步实现国产替代、第四代崭露头角
在多组学研究如火如荼的同时，测序仪的国产化也在快速推进。
典型如华大智造，于2019及2020年分别完成2亿及10亿美元融资，快速成长为细分领域独角兽；随着T7等高性能新一代测序仪产品问世，初步实现了本土测序仪的进口替代。
为此，华大智造2020年前三季度已扭亏为盈。如今，公司科创板IPO申请正式也已获得受理、上市在即，资本市场对于国产测序仪领域的信心倍增：除了华大智造，整个基因检测设备领域2020年共发生8起私募融资事件。
基因检测设备领域2020年融资情况概览（制图：36Kr）
另外，值得关注的是，以生物纳米孔测序仪为代表的第四代测序仪2020年开始出现集中布局的情况（一代测序为Sanger测序，二代测序为NGS，三代测序为荧光单分子测序），譬如齐碳科技、今是科技、罗岛纳米等都在2020年纷纷推出自研产品，且获得融资。
据悉，四代测序由于其独特的技术特点，首先仪器很小，最小的仪器可以达到手持级别，常被应用于快速检测领域。不过，由于准确性不高，四代测序目前也主要被应用于微生物检测方面。
02、应用拓展：伴随诊断到全病程管理
关于基因检测的临床应用，10年前即从产前筛查（NIPT）开始起步；7年前开始迈入肿瘤检测服务领域，但囿于伴随诊断检测的应用场景非常集中和单一（大三甲医院居多）；如今肿瘤早筛已初见成效，全病程诊断正逐步打通。
与此同时，基因检测的范围目前也从过往单一的肿瘤扩展到慢性病、罕见病、病毒检测等领域，形成百花齐放的格局。
一、从伴随诊断到癌症早筛
近年来，随着高通量基因测序、循环肿瘤细胞检测和基因甲基化检测等相关技术的发展和成本的降低，基因检测在临床肿瘤和其他重大疾病的精准诊疗、早筛早诊方面应用越来越广泛。
从商业层面来看，企业通过早筛打通客户群，再集合后续的伴随诊断产品，可实现对患者的全病程诊断和全生命周期管理，从而形成更强、更深的绑定方式，且应用场景更丰富，容易实现市场快速放量。
据CIC估算，中国癌症伴随诊断的市场天花板在100至200亿元间，而中国癌症筛查的潜在市场总规模将达到 289 亿美元，对应用户群体超2000万人。
2020年以来，诺辉健康、艾德生物等公司早筛产品的获批；另外，早前布局肿瘤临检服务的燃石医学（BNR.US）、泛生子（GTH.US）在一周内成功赴美上市，并大力布局早筛领域；前FDA资深专家胡云富博士也归国担任泛生子首席医疗官。肿瘤早筛的热度又被推到一个新的高度。
肿瘤早筛领域融资情况概览（制图：36Kr）
除了不断有公司加入“战局”外，一级市场融资也是持续不断。
天眼查专业版数据显示，截至到2020年末，全国共有近200家从事“肿瘤早筛”相关业务的企业（状态为在业、存续、迁入、迁出）；另外，肿瘤早筛领域2020年共发生10多起私募融资事件。
其中，值得关注的是，目前国内临床开发最快的癌症早筛产品主要聚焦在肠癌和肝癌两大癌种上，主要考虑到总人口发病率和技术可行性。例如，诺辉健康、康立明、鑫诺美迪在肠癌产品布局，和瑞基因和泛生子则在肝癌产品有布局。
如今，随着数据库的积累和数据分析能力的提高，泛癌种早筛技术被认为是下一代肿瘤筛查技术的突破口。像燃石医学、和瑞基因、鹍远基因等也都从单癌种早筛扩展到泛癌种早筛，尤其是在2020年，它们都启动了大规模前瞻性泛癌种早检研究。
不过，肿瘤早筛产品验证有效性，涉及大规模的临床试验，这些也都需要大量时间和资金投入；另外，相应产品注册申报流程和标准尚未完全确立，需要监管创新。
二、从肿瘤到百花齐放
二代测序（NGS）在经历了NIPT与肿瘤诊断两波热潮后，随着市场格局逐渐成熟与明朗，国内基因测序创业者也在积极探索新发展方向与市场机会。
根据公开数据显示，2020年，非肿瘤和NIPT的“其他类”NGS检测私募融资事件从2019年的5起增加到39起，针对遗传/遗传缺陷及慢性病的诊断和病原微生物诊断最为主流。
· mNGS在感染性疾病上的应用
作为高通量基因测序一个新的应用方向，基于宏基因组的二代测序（metagenomics nextgeneration sequencing，mNGS）在2018年前后开始从科研服务逐渐进入临床应用并表现出明显的优势，也因此不断有新的团队加入布局。
mNGS与其它病毒检测技术的比较（图片来源：智银医药）
2019年年底，湖北武汉金银潭医院5例重症肺炎患者的临床资料和支气管肺泡灌洗样本，进行mNGS检测，发现从未报告过的、与SARS病毒核苷酸序列相似度达79%的冠状病毒，证明了mNGS在突发传染病检测中的重要价值。这一出色表现，让更多人看到了mNGS确有相当的临床应用价值。
另外，政策也在极力推动这一领域。继2019年3月29日发布《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》后，2020年6月8日，国家卫健委发布《关于做好新形势下抗菌药物临床应用管理工作的通知》征求意见稿，明确提出应当加强临床检验实验室建设，提高微生物检验水平，要积极探索快速诊断技术，提高感染性疾病诊断效率。
随之而来的便是，在2020年相关领域实现了快速蓬勃的发展、融资也在密集出现，要知道一年多以前的mNGS领域，还嫌少有资本问津。
mNGS领域2020年融资情况概览（制图：36Kr）
当然，新冠只是个短期变量，结合整个行业来看，感染是急危重症患者死亡的主要原因之一，据 WHO 统计，全球感染性疾病导致的患者死亡占全部死因的 25%以上，每年约 1300 万儿童死于感染性疾病。在中国，感染性疾病占所有疾病的 50%以上，75%造血系统肿瘤患者和 50%实体肿瘤患者死于感染，脓毒症（严重感染）患者病死率高达 50%。
作为新兴的病原体检测技术，mNGS在感染性疾病诊断中的优势及应用价值无需置疑，市场前景广阔。
不过，就整体发展阶段而言，mNGS行业还非常新：一方面，主要从业者的从业时间都不是很长，有的甚至刚从其他行业转型过来不久，对病原微生物的理解和临床经验都需要进一步积累；另一方面，临床医生对于mNGS的认知才刚刚起步，需要市场教育。
医疗投行智银医药指出，未来这些公司在竞争中脱颖而出的根本是取决于测序结果的可靠程度，另外要协助临床医生进行数据解读、提高诊断准确度。
· 遗传/罕见病检测
自2014年NIPT检测规范化开始，新生儿遗传疾病筛查的接受度不断提高，但相应的检测产品发展步伐未能跟上，仍然集中在唐氏综合症等项目上。但随着批准上市的孤儿药数量不断增加，以及干预措施的不断发展，包括自闭症、儿童癫痫等在内的众多遗传疾病的检测需求日益增长，相关应用也在推进。
目前，罕见病的诊断主要依靠的二代基因测序技术已经可以在较短的时间内对人体的全基因组序列进行扫描，寻找可能突变的基因点位，一旦找到，就为医生的临床诊断提供可靠的依据。
不过，由于遗传疾病成因复杂，相关基因众多，涉及外显子、线粒体、非编码区等传统NGS检测覆盖较少的位点区域，要开发出罕见病诊断领域临床检出率高的产品，存在一定门槛，因此也没有形成红海竞争的态势。
2020年，这一细分领域更是备受资本青睐，像嘉宝仁和、安吉康尔、贝康医疗、亿康基因等代表性企业都完成过亿融资。同年，聚焦三代试管婴儿基因检测技术的贝康医疗还通过了上市聆讯，即将成为港交所NGS基因检测*股。
遗传/罕见病基因检测领域2020年融资情况概览（制图：36Kr）
不过，目前我国遗传/罕见病检测仍处起步阶段，主要代表企业还处于数据积累与靶点验证的阶段，商业化的产品还集中在NIPT、癫痫等几种疾病领域；另外，短期内还无法在真实世界里有效缩短罕见病患者确诊时间。
从商业模式上看，目前一些企业更倾向于与药企合作，基于数据分析进行新药开发，典型的国外有Invitae（市值74亿美元）、国内则有赛福基因等，后者于2020年和药物牧场达成战略合作。
究其原因，各类罕见病目前仍是“缺医少药”，将重点放在研发端将有助于改善这一问题。
· 慢性病/代谢类疾病检测
除了遗传/罕见病检测，慢病也是各大基因测序公司极力拓展的一个领域，且到2020年形成了一个集中爆发的态势：不仅有鼎晶生物、联川生物这样原本深耕肿瘤的企业将业务拓展至慢病领域；相关的融资也频繁出现，共有5家为慢病展开基因检测的企业完成融资，主要集中在高血压、高血脂、糖尿病等慢病/代谢类疾病领域。
慢病基因检测领域2020年融资情况概览（制图：36Kr）
由于慢病治疗用药复杂、药物种类多、费用高、易产生不良反应等因素，目前我国每年约有50%的药费属于无效支出，其中大部分产生于慢病治疗领域。
也因此，正确的诊断、合理的处方以及精准的用药成为了当前慢病诊疗领域的核心诉求。
公开资料显示，截至目前，FDA已批准在171种药物的药品标签中增加药物基因组信息，CE则标注了89种，都是用于预测不同基因型患者在应用药物时的疗效和不良反应，帮助临床医生针对不同患者准确选择有效药物（组合）与剂量。
再看中国，其一，随着医保控费压力的增大，慢病药物的费用控制势在必行；其二，国家卫健委也推出了效仿FDA标注药物基因组信息的相关用药指南；其三，我国有数以亿计的慢病瞒着，市场空间巨大。多重因素叠加下，慢病用药相关检测也成为了NGS技术新应用热点。
不过，相较于肿瘤来说，心血管等慢病的精准医疗“技术”或许不是太难，但如何拓展市场却是一个难题，毕竟无论从药品支出还是病情进展上看，开展慢病相关监测的迫切性都不及肿瘤，需要市场教育。
因此，对企业来说，推进市场的一个关键就在于要推动行业共识的建立和深入基层市场，要知道慢病相关诊疗与医保、公共医疗等政策绑定较深，患者群体也并非集中在头部医院，非常考验企业的下沉服务能力。
03、商业模式迭代：诊断到指导药物研发
过去几年中，肿瘤靶向药物、免疫治疗等手段的高速发展也带动了肿瘤相关的基因检测的高速增长。
然而，随着新药研发效率的下降以及靶点同质化问题的严重，“传统”肿瘤基因检测产品（基于“已知”致癌突变靶点进行分析）的应用和价值遭遇挑战。为此，一些药企开始寻求解决之道：
· 其一，与新药进行同步开发伴随诊断产品，在发现和确认了靶点及标志物后，通过中心实验室业务与药企建立紧密的合作关系，进而指导新药和新诊断产品的开发方向；
· 其二，基于对多组学数据的分析来进一步理解疾病和治疗的生物学机制，以前置研发中的关键决策，从而在靶点、标志物、适应症、联用方案等不同层面争取差异化优势。
一、与新药同步开发的“伴随诊断”
2016年，Foundation Medicine的*伴随诊断产品（CDx）获FDA批准，与新药进行同步开发，至此，准确针对新药目标靶点/标志物的伴随诊断产品成为了肿瘤精准医疗的热门方向。
相较于传统的“泛用型”诊断产品，CDx从开发阶段，就会与新药的研发同步，不管是标志物选择、靶点验证、目标人群选择，都为特定药物“量身打造”，因此往往能更准确的定位适应患者，大大提升用药人群检出率。
截至目前，FDA已批准了38个体外伴随诊断产品，批准了120多个核酸类检测产品，获批的伴随诊断产品与靶向药物同步开发，绝大多数是抗肿瘤产品，按三类医药器械管理。
在参考FDA的相关经验之后，2020年底，国家卫健委也先后印发了《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020年版）》两份文件，旨在加强和规范抗肿瘤药物的应用管理。
这些文件一方面规定了将“特殊分子病理诊断结果、基因靶点检测结果”等作为依据，“确认患者适用后方可开具抗肿瘤药物”；另一方面则对化疗、靶向治疗、免疫治疗的用药指导基因检测分别进行说明，包括EGFR、VEGFR等主要基因及信号通路，以及PD-(L)1、TMB等评估受益的生物标记。
在政策的引导下，伴随诊断也逐步成为药企竞争的突破口，这也促使制药和诊断产品企业之间的合作关系愈加密切，国外有罗氏诊断、雅培诊断、Foundation Medicines、Guardant Health、Life Technologies等和跨国药企密切合作；如今，国内也有不少NGS企业头部公司关注到市场风向，就在2020年，燃石医学（基石药业）、泛生子（正大天晴）等都陆续与各类新药研发企业展开合作。
二、探索“多组学+大数据”研发全流程服务
在多组学技术不断进化、数据积累不断加深，以及深度学习等AI技术快速发展的背景下，一批企业摸索出了通过“多组学+大数据”的全流程服务，实现转化医学研究-数据分析 - 中心实验室 - 伴随诊断 - 临检产品的完整产业布局，全面覆盖药企的核心需求，为药企提供研发决策支持。
具体来看，2018年，随着罗氏先后收购了基因测序公司Flatiron和Foundation Medicine，“基因数据+药物研发”的大潮一下子开启，资本开始大举进入；到了2020年，国内也有5家基于大数据的基因测序企业完成融资。其中比较有代表性的是，药明明码一跃成为细分领域独角兽企业，诺禾致源也于科创板成功上市。
基因大数据领域2020年融资情况概览（制图：36Kr）
从具体的商业模式来看，鉴于新药领域常规的药物开发流程，药企在各个阶段需要的支持有所不同。
国内外企业近年来在不同的方向分别做出了探索：譬如通过大数据、AI等技术的应用，帮助药企发现和验证标志物，以及探索新靶点等，从而提升新药研发的成功率并降低成本；或者通过获取海量的人群基因与表型数据，服务于药物开发等，像海外的23andMe、Ancestry等近年来便做出了诸多尝试。就在最近，23andme还表示将通过与VG Acquisition Corp合并的SPAC方式在纽交所上市。
不过，值得注意的是，指导药企的新药开发，是复杂而系统的工程，仅仅只有数据储存和分析能力并不能带来充分的商业价值，只有加上样本监测与后续产品开发，具备完善的产业布局，才能充分发挥数据价值。
总得来说，基因检测在临床上的应用已经覆盖早期筛查、疾病诊断、精准用药、精细研发、精确随访的多个场景，各企业正着力提升自身在各个应用场景下的渗透率。在此基础上，我们也相信，随着技术的进步和监管的创新，基因检测行业的发展远不止于此。
