罗氏千金买骨。
9月30日，罗氏旗下基因泰克与锐格医药达成协议，以8.5亿美元的预付款现金及其他潜在里程碑付款代价收购锐格医药下一代CDK抑制剂产品组合，这也创下了国产分子对外授权的首付款记录，上一次的记录由百利天恒双抗ADC BL-B01D1授权BMS创造（8亿美元）。
不同在于，百利天恒与BMS的交易是基于单一分子BL-B01D1，且BL-B01D1处于临床后期，后期海外临床费用由双方负责；本次锐格医药与基因泰克的交易是基于下一代CDK抑制剂产品组合，预计包括CDK2/4/6/抑制剂RGT-419B、CDK2抑制剂QR-6401，前者处于I期临床，后者处于临床前阶段，现有一期临床结束后基因泰克将负责全球的临床开发、生产和商业化。
（图源：锐格医药官网）
近来，花大价钱买CDK抑制剂不止基因泰克，百济神州在去年11月底引进昂胜医药CDK2抑制剂ETX-197，尽管预付款未披露，但结合未来潜在里程碑和销售分成，交易总金额高达13.3亿美元。
随着部分CDK4/6抑制剂仿制药批量进入市场，有投资者认为CDK抑制剂赛道已处于红海，那么罗氏、百济神州这些龙头卷下一代CDK抑制剂意义何在？
01、CDK靶点的魅力所在
CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。CDK家族靶点，主要分为两大类，一是参与细胞周期调控，相关有丝分裂，亚型代表有CDK1、2、4、6；另一类主要参与转录调节，调节RNA聚合酶II的磷酸化修饰，亚型代表有CDK7、8、9、11。
细胞周期，是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期（分为G1、S、G2期）与分裂期（M期）两个阶段。
目前CDKs家族靶点中最受肿瘤研发者青睐的，无疑囊括CDK4/6、CDK2这两大靶点。
CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，可触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变；CDK4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象，进而过度磷酸化和抑制Rb蛋白，导致癌细胞无序增殖。CDK4/6抑制剂，可以将细胞生长周期阻滞在G1期，从而抑制肿瘤细胞增殖。
CDK2在细胞周期的DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）起到关键作用，可激活下游信号分子，推动细胞周期正常进行。据资料显示，CDK2过表达会引起细胞周期的异常调节并于癌细胞过度增值直接相关，CDK2抑制剂也由此成为热门研发方向。
无论是CDK4/6抑制剂还是CDK2抑制剂，其主战场仍然聚焦于乳腺癌大市场。就最近的几笔交易来看，百济神州将引进CDK2抑制剂视为自身CDK4/6抑制剂在乳腺癌布局上的有效补充，而锐格医药的RGT-419B则是号称难治性对ER+/HER2-乳腺癌具有单药疗效的CDK4抑制剂。
乳腺癌是全球*大恶性肿瘤（约占所有恶性肿瘤的24.5%），乳腺癌可根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2状态分为3个亚型：激素受体（HR+）阳性、HER2阳性（HER2+）和三阴性亚型，其中HR+乳腺癌约占60%–70%。
内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂，是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗一线治疗手段。正是由于CDK4/6抑制剂在乳腺癌的治疗地位，铸就了CDK4/6抑制剂宏大的药物市场规模，2023年全球已商业化超过5款CDK4/6抑制剂，仅辉瑞、诺华、礼来三家CDK4/6抑制剂合计销售额就接近100亿美元。
虽重磅炸弹频出，现有及老一代抑制剂同样不可避免存在一些缺陷，主要包括药物毒性和耐药机制。
1）毒性：血液毒性是CDK4/6抑制剂最常见的副作用，这是由于CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，杀伤快速分裂的细胞，易造成骨髓抑制，导致血细胞生成减少。从四款已经商业化的CDK4/6抑制剂表现来看，中性粒细胞减少、白细胞减少症、贫血、血小板减少症分别位列血液毒性副作用前四；另外，CDK4/6抑制剂治疗引起的胃肠不良反应也值得重视。
2）耐药性：尽管CDK4/6抑制剂极大改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的疾病控制，治疗过程中仍有15%-20%的患者对治疗产生原发性耐药，而30-40%的患者会随时间对治疗产生耐药性。不过，其耐药的机制多种多样，主要包括ESR1基因突变、PI3K/AKT/mTOR信号通路表达上调、BRCA2基因突变等。
显然，老一代CDK4/6抑制剂仿制药进场和现有待解决的毒性、耐药问题，给了新一代的CDK抑制剂更多的突围机会。
02、又一个潜在BIC的CDK抑制剂？
本次罗氏看上的RGT-419B，锐格医药研发的新一代CDK2/4/6小分子抑制剂（全球尚未有上市的CDK2/4/6抑制剂），具有优化的激酶活性谱，其立项之初就定位于“更好的”安全性和抗药性的CDK抑制剂。
锐格医药的RGT-419B带有一些巧思在身上，无论是在设计思路和药物机制端，又或是已有的乳腺癌临床数据，都实现了初步的思路验证。
现有商业化的CDK抑制剂，主要对亚型4、6进行抑制，而锐格医药的RGT-419B在此基础上通过增加对CDK2亚型，旨在减少现有CDK4/6抑制耐药的发生，达到长期的疗效。
当CDK4/6活性被抑制后，随着细胞周期蛋白Cyclin E的扩增以及癌基因MYC的激活，MYC上调激活CDK2，CDK2-CyclinE可以作为代偿性途径使Rb磷酸化（CDK4/6对Rb蛋白的过度磷酸化，会消除其抑制细胞周期进程的能力），释放E2F转录因子，促使肿瘤细胞增殖，促使患者对CDK4/6抑制剂产生获得性耐药。
海外映射上，辉瑞的CDK2抑制剂PF-07104091单药治疗16名转移性乳腺癌患者（接受过2线CDK4/6i+ET单药治疗）初步数据显示，3名患者达到PR和6名患者达到疾病稳定，这也一定程度揭示了CDK2激活对CDK4/6抑制剂获得性耐药关联。
2023年12月，锐格医药RGT-419B在SABCS大会最新公布单药治疗12例接受CDK4/6is和ET治疗进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者1a临床数据显示：其中3例患者达到部分缓解（PR），这些患者仍在继续治疗；有6例患者接受了RGT-419B治疗超过24周。此外，安全耐受性良好，无剂量限制性毒性，没有患者因不良事件停止药物治疗。
鉴于新一代CDK抑制剂在二线乳腺癌的单药治疗潜力，参照氟维司群（常用二线治疗内分泌药物）在2018年达到的10.28亿美元销售峰值，预计其未来的全球市场空间至少在20-30亿美金以上，这可能也是罗氏愿意重金下注的重要原因。
03、国产玩家在努力，AI制药趋势在加强
面对如此大的市场诱惑，国内致力于开发新一代CDK2/4/6抑制剂或是CDK2抑制剂的药企并不在少数。
其中一类国内大药企的布局策略是在CDK4/6抑制剂布局基础上，再延伸对CDK2抑制剂的相关布局，如现拥有国内商业化CDK4/6抑制剂产品的恒瑞医药、先声药业，前者是2023年投资者研发日活动上也披露了公司也正在进行CDK2抑制剂的研发，后者则是布局了CDK2/4/6抑制剂SCR-8079。
另一类药企则是初进CDK抑制剂赛道的Biotech或大药企们，从国内申报速度来看，锐格医药RGT-419B早在2022年4月就获获批了IND，算是国内*CDK2/4/6抑制剂；紧随其后的是石药集团，在2022年底自主研发的CDK2/4/6抑制剂SYH2043也获得了NMPA的临床批准。另外，同源康医药的CDK2/4/6抑制剂TYK-00540也在2023年6月进入临床阶段。
尽管国内大部分进入临床的CDK2/4/6抑制剂都处于临床早期且大多数暂无临床数据验证，但从现有锐格医药、百济神州两笔交易来看，两款授权的分子都历经过AI的洗礼。
从公开的口径看，AI制药平台对于基因泰克/锐格医药的RGT-419B、百济神州/昂胜医药ETX-197起到了重要的助推作用。这里不得不提一个背景，CDK家族长得很像，以至于开发一款高选择性的CDK2抑制剂异常困难，若分子选择性差则会导致容易脱靶，药效和安全性均较差。
昂胜医药在AI模型Kinetic EnsemNET辅助下，找到了针对CDK2一个重要的隐匿动态结合口袋，从而得到了高活性、高选择性、宽治疗窗口的潜在BIC CDK2候选药物，才有了和百济神州后面的交易。
锐格医药则是通过自主研发的AI辅助新药研发CARD平台，找到了对多个CDK的*选择性，顺利推动RGT-419B在美国进入临床阶段。
从CDK抑制剂授权趋势得到启示，未来投资者或需要重视AI Biotech潜在难成药靶点或热门靶点迭代药物的投资机会。
结语：含抑制CDK2亚型的新一代CDK药物，未来可能通过单药、联合疗法等方式影响乳腺癌整体的药物治疗格局，这显然是个“泽布替尼式”的潜在机会，相信未来将会有更多国产CDK抑制剂将拿到出海结果。
