小细胞肺癌治疗进入突破加速期

在肿瘤领域，任何一项突破都来自不易。

尽管人类早已发现了癌症，但长期以来化疗都是核心的治疗手段。当然，经过无数次的失败、希望落空后，一旦有所突破，进展往往也会出人意料。

例如，持续数十年的沉寂之后，小细胞癌的的治疗，似乎迎来了加速突破的时期。

8月15日，阿斯利康宣布，其药物度伐利尤单抗针对局限性小细胞肺癌（LS-SCLC）的适应症上市申请已获得FDA的受理。如果获批上市，这将是40年来，*在该领域显示出生存益处的免疫疗法，代表着重要的突破。

对于局限期SCLC，目前的*一线治疗方法仍然是放化疗，尤其是顺铂联合依托泊苷的治疗方案，这一组合在治疗中占据着*主导地位。

同样在小细胞肺癌领域取得进展的还有安进，其开发的DLL3/CD3双特异性抗体Tarlatamab于今年5月16日获得批准，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治疗选择。

尽管小细胞肺癌在所有肺癌病例中所占比例不高，但它是*侵袭性的肺癌亚型之一，患者迫切需要新的治疗手段。期待更多的药企能在这一领域继续取得突破，为患者带来希望。

在这个过程中，国内药企也不会缺席。

1、50年的等待

对于小细胞癌，医学界的斗争时间已经不短。

约在100年前，SCLC被首次发现，并在1968年发现其神经内分泌起源且与其他肺癌有明确区分；

1973年，有研究发现小细胞肺癌早期就具备转移性，是一种进展很快的恶性肿瘤，使得手术治疗的获益较小。

根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。

仅有少数LS-SCLC患者可以通过手术切除获益（约占SCLC人数的5%），对于绝大多数LS-SCLC患者，标准治疗为同步放化疗（cCRT）或序贯放化疗（sCRT）。

80年代，研究表明含铂化疗联合胸部放疗可以提升患者的生存期，这也成为了SCLC的基础疗法。

直到现在，依托泊苷和卡铂/顺铂（EP）的组合一直是SCLC的标准治疗。然而，对于SCLC患者来说，只有化疗组合，是远远不够的。

核心原因在于，小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易产生耐药，大部分患者最终会因疾病复发而死亡。局限期SCLC患者的预后通常较差，诊断后的5年存活率仅为15%至30%。

虽然小细胞肺癌只占肺癌的15%左右，但由于肺癌患者规模过于庞大，这部分患者的数量也并不烧。每年在中国有约16万新发小细胞肺癌患者，在美国约有3.3万新发患者。

在这一背景下，市场亟需更为有效的疗法，患者已经等待了50年之久。

2、PD-(L)1站了出来

率先站出来的，是PD-(L)1。

小细胞癌迟迟没有新突破，受到了诸多因素的限制。例如，异质性过于强影响了药物的开发。不过，在药企持续的研发攻坚之下，万金油PD-(L)1带来了不错的效果。

*个突围的是罗氏，阿替利珠单抗开展的IMpower133研究率先攻克了广泛期SCLC。

IMpower133研究是一项全球多中心ph1/3研究，旨在评价阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EC）化疗在广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。

中位随访13.9个月后，研究达到主要终点：与标准化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗的中位OS延长了2个月（12.3 vs 10.3个月，HR=0.70，95% CI：0.54-0.91）。

凭借IMpower133的关键临床，FDA于2019年3月批准阿替利珠单抗ES-SCLC 1L适应症，这也是*获批此适应症的免疫疗法。

随后，阿斯利康也在该领域成功突围。阿斯利康的CASPIAN研究，共纳入了805例广泛期SCLC患者。度伐利尤单抗+EP组的中位OS为12.9个月，较EP组的10.5个月具有显著生存优势（HR=0.75，p=0.0032）。凭借此数据，度伐利尤单抗同样获批ES-SCLC 1L适应症。

除了成功突围广泛期SCLC，正如上文所说，PD-L1在局限性SCLC也将迎来突破。临床数据显示，度伐利尤单抗为局限性SCLC患者带来了不错的治疗选择。对于接受了标准治疗（即同步放化疗）且未出现疾病进展的局限期SCLC患者，与安慰剂相比，度伐利尤单抗能够将死亡风险降低27%；使用该药物的患者的中位总生存期（OS）为55.9个月，而安慰剂组的中位OS为33.4个月。阿斯利康报告称，接受度伐利尤单抗治疗的患者3年后的存活比例为57%。

当然，在广泛期SCLC领域，EP联合免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗）之后，OS的提升约在2~3个月之间，也只能小幅提升ORR；而在局限性SCLC，度伐利尤的临床并不*，存在一定程度上的争议。

正因此，SCLC领域还需要更多的突围者。

3、吹响战斗号角

随着新靶点，新技术的涌现，SCLC的加速突破，是可以期待的。例如，双抗就撕开了一道口子。

今年5月16日，安进的DLL3/CD3双抗tarlatamab获FDA加速批准，用于治疗SCLC 2L+患者，打破了该领域只有PD-L1新机制药物的窘境。

Tarlatamab的获批是基于其突出的疗效数据，经治SCLC患者对于tarlatamab有持续的响应和显著的生存获益。

具体来看，对于三线以上的SCLC患者，tarlatamab（10mg/100mg）的ORR分别为40%和32%，其中CR分别为1%和8%，DCR分别为70%和62.5%；10mg组的mDOR=9.7 mo，6mo DOR rate=68%，12mo DOR rate=40%。

另外，tarlatamab（10mg/100mg）分别取得了4.9/3.9 mo的mPFS，和14.3/NE mo的mOS，对比后线治疗的历史生存数据有十分显著的提升。

正是凭借在临床中对三线以上SCLC患者的优秀数据，tarlatamab成功突围。目前，tarlatamab在小细胞癌领域的期待，不只是作为末线疗法，其同时开展了二线、一线疗法的头对头实验。如果最终tarlatamab拿出惊艳的结果，无疑可以覆盖更多前线的SCLC患者。

不仅是双抗，包括ADC、CAR-T疗法，也在跃跃欲试。随着临床的推进，其中也必然会出现突围者。例如，在ADC领域，*三共的I-DXd在后线SCLC患者中展现出有效性。

试验对于接受≥6.4mg/kg I-DXd治疗的患者进行了有效性分析（n=21），在mFU=11.7 mo时，cORR=52.4%（11/21），其中CR=4.8%（1/21），mDOR=5.9 mo，几乎所有患者接受治疗后都出现了肿瘤缩小；患者的mPFS=5.6 mo，mOS=12.2 mo。

并且，回顾性分析表明，患者的B7-H3表达量与I-DXd的有效性没有明确的相关性，意味着该药物具有广泛的覆盖性。

2023年10月，默沙东以40亿美元首付款、后续24个月内支付15亿美元，以及最高可达165亿美元的销售里程碑的价格，与*三共就三款ADC达成了权益合作。促成这笔交易的管线之一，就是I-DXd。

当然，在这一领域，国内企业也不会缺席。例如，去年11月，传奇生物与诺华就DLL3 CAR-T疗法达成了11亿美元的合作。

随着SCLC战斗号角的吹响，期待未来国内更多选手，抓住机会。