今天（4月8日），德昇济医药（D3 Bio）宣布获得6200万美元的A+轮融资，经纬作为老股东继续加码。D3这一轮融资的一个特点在于，是由欧洲著名的生命科学投资公司Medicxi领投，中国的Biotech越来越融入全球体系，并且也说明了不管是投资，还是License out、收购，当中国的创新达到了世界一线水平，那在全世界就能吸引到*的合作伙伴。
在经纬生态内部，D3的新融资以及上个月荃信生物在香港交易所上市，成为“港股自身免疫*股”，再加上去年底Ambrx 20亿美金被强生收购，都反映了Biotech正在全球回暖。从规模来说，荃信IPO的募资额并没有特别高，但竟成为整个Biotech领域的盛事，在认购阶段获得了接近200倍的认购比例，这样的市场热情，在2022年之后就没有见到过了。
荃信的IPO是从去年就在准备的，也可谓一波三折。公司的管理层，也包括我们，都耐心地向很多二级Biotech投资人解释，针对自身免疫疾病的生物药是全球*的生物医药细分赛道之一，而中国在过去三年多时间年里，从不到十亿美金的体量，猛增到几十亿美金的体量，而美国是千亿美金的体量。
而荃信是对自免疫赛道布局最全的公司，在过去三年里，它基本上覆盖了全部自免疫二代靶点，每一个靶点属于本土前三名，*个产品马上进入商业化阶段，第二个产品也处于临床三期，今年还有两个产品进入三期，管线布局也非常合理，并且在先前的泡沫阶段估值并没有被炒到太高。这些都是非常重要的价值点，但市场的想法也很简单，大家都在等Biotech的泡沫破得再彻底一点、等美联储的加息周期过去……
但荃信今天的火爆，印证了在冰封的表象之下，其实暗流涌动。从去年10月以来，美国纳斯达克生物技术指数就开始触底反弹，上涨了~50%（注：XBI指数，103023-032024），虽然距离2021年的泡沫高点还有相当大的距离；去年也是跨国药企成批来中国“扫货”的一年，很多笔金额巨大的并购和License out交易，比如强生20亿美元收购Ambrx，以及创业公司通过License out获得的资金首次超过了IPO，都令整个市场的情绪筑底反弹。
反映二级市场情况的美国纳斯达克生物技术指数（XBI）：随着疫情影响逐渐退去而跌入低谷，但24年初从*谷反弹。数据来源：Thomson Reuters Eikon
我们在2021年4月，就领投了荃信生物的B轮融资，并且持续加码，虽然股价可能会起起伏伏，但自免疫赛道国产替代的潜力是实打实的。德昇济医药（D3 Bio）我们投资得更早，早在2020年11月我们就参与了其A轮融资，还于同年投资了Ambrx，并且一直坚守其价值。
要说这种情绪的回暖，在今年的JPM摩根大通医疗健康峰会上（这是创新药圈子里一年一度的盛会），体现得更加淋漓尽致。在去年1月的大会上，每个人都是愁容满面，凄风苦雨，整个行业不知道出路在何方，对下跌的态势也完全看不到尽头，这种感觉几乎笼罩了整个大会。
但今年1月的大会截然不同，大部分与会的创新药公司和跨国药企，都对未来充满了乐观。在一个分论坛上，主持人用“a light at the end of the tunnel”（隧道尽头的一束光）来形容2024年，非常能代表市场心态，最关键的就是信心。虽然今年Biotech大概率依然艰难曲折，但大家相信“底”已经到了，“日子有奔头，未来有光明”。
在2024年，对Biotech的VC投资触底反弹
今天这篇文章，我们来聊一聊为什么说Biotech正处于复苏前夜？当然我们也会回顾之前的泡沫是如何产生和破裂的？今天的并购与License out为什么很热？“穿越周期”这四个字说起来容易，但其中的酸甜苦辣，只有亲历才知道。
·Biotech曾经的疯狂与低谷
·隧道尽头的一束光：触底反弹的并购与License out
·下一个增长点将在哪里？
Biotech曾经的疯狂与低谷
要想洞悉什么时候才能看到隧道尽头的那束亮光，我们需要先来看看，当初为什么会陷入黑暗。
整个Biotech生物技术领域，其实是个年轻的行业，从1976年才有*家公司成立（美国基因泰克）。在五十多年不算很长的历史中，一共发生过4-5次大的行业周期。我们知道周期有波峰也有低谷。Biotech周期的一个特点是，低谷部分通常都在两年左右就结束了，后期都会出现非常明确的复苏信号，然后出现一个从熊市向牛市的转变。
但这次的熊市有些不一样，整个市场下行得非常深。这波周期从2010年开始至今，本来在2019年几乎已经见顶，要开始掉头向下了，当时整个资产端已经越来越贵，但紧接着出现了疫情，一下子点燃了全世界对生物医药的热情，导致整个板块在接下来的两年里疯涨，被爆炒了一把。
终于在疫情影响逐渐消退的2021年中，整个市场开始见顶，然后就进入了一个格外严酷的寒冬。所以在2023年1月JPM摩根大通医疗健康峰会上，大家才会面面相觑、迷茫不已，在本该看到曙光的时候，却因为之前的“暴饮暴食”而承担惨痛的后果。
当然在这个过程中，还要叠加宏观因素和技术因素。
*，宏观因素就是美联储加息。为什么加息周期对Biotech有格外致命的影响？核心是因为Biotech是*的风险资产，大部分Biotech公司都是纯研发导向，不仅没有利润，更是连收入都没有，一家生物医药的初创公司，从建立到获得*笔实际意义的销售收入，一般来说10年起步，12-15年是平均值，7-8年是最快的情形，当然新冠相关的药物除外。
所以说Biotech非常依赖外部融资，也非常依赖宏观环境。当进入加息周期，市场上缺钱了，缺乏自我造血能力的Biotech公司就会非常危险。
第二，技术因素则是指，很多技术愿景和目标，在短期内没有达到预期。PD-1作为一种新兴的免疫治疗手段，获得了很好的疗效，也给整个医药行业带来巨大的泡沫，大量资金投入进来，目标是想把这种革命性的治疗方式，真正的推广到各种疾病上。如果成功了，那其实也就不会有泡沫了，但实际上并未实现。
PD-1（程序性死亡受体1）是一种重要的免疫抑制分子，简单来说，以PD-1为靶点，这种治疗方式并不是直接杀死癌细胞，而是通过调节免疫系统，给免疫系统松刹车，让免疫系统去杀死癌细胞。
在PD-1之后，人们看到了这种方式的潜力，疯狂注入资金，希望能够寻找到各种类似的机制，来做出各种类似的药，以攻克癌症。比如与PD-1类似的一些靶点，LAG3、CTLA-4、TIGIT、NKG2A等等，在生物学机制上它们都比较相似。
但从后续的临床结果来看，这些靶点远远没有PD-1那么成功，LAG-3和CTLA-4获得了突破但不及预期，TIGIT、NKG2A等等甚至遭受了失败，各种临床实验数据不是很匹配，从二期到三期的差异很大，不同公司的数据也差异很大，这就导致当初蜂拥而至的资金，不少打了水漂。
这时候人们才发现，PD-1这样的靶点其实可遇不可求。原本以为可以快速复制这种方式，快速找到更多革命性的靶点和治疗方式，但结果发现这只是一个短暂的开阔地，前面的道路依然很窄很艰难，至今也还没有下一个像PD-1这种革命性靶点的出现。
此外，新冠期间大热的mRNA技术，也带来了一个巨大的偶发性增长。mRNA技术也很早就出现了，但一直没有得到很好的发展，大规模疫情恰恰是这样一个契机。因为对于疫苗这样的药物需求来说，mRNA的可编辑性非常强，天然很适合这种药物形式，于是新冠三年给mRNA赛道带来了天量资金。
不过新冠疫情并不会一直持续，我们也不希望它一直持续，在新冠结束之后，对mRNA疫苗的需求就一落千丈。当然mRNA技术也可以应用在其他疾病中，只是这些仍然有待探索。
以上这两大宏观+技术因素的叠加，共同促成了一个史无前例的、非常深的下行周期。这个周期从2021年3-4月见顶，一直持续到今天，构成了一个巨大的低谷，并且持续的时间比整个五十多年来，Biotech历史上的周期低谷都要长。
隧道尽头的一束光：触底反弹的并购与License out
泡沫的本质在于扭曲了价格，而价格恰恰是对风险和资源配置的信号。Biotech所经历的也是一个典型的泡沫周期，在早期阶段，吸引了很多人才和资源，起到了一定的正面促进作用。但越来越多人蜂拥而至，价格开始严重扭曲，造成了对风险的错误定价和资源的错误配置。
这种错误随着整个生物医药板块蒸发掉近70-80%市值得到了矫正，无数公司过得非常艰难。但在这冰封的湖面之下，三股支撑复苏的暖流也在聚集之中：
*是宏观环境正在改变，随着美联储加息周期结束，对降息周期的预期已经打开，导致资金重新开始重视风险类资产。虽然现在还没有开始降息，但最艰难的时刻已经过去。
第二是技术因素，虽然最理想的愿景没有实现，融资端非常差，泡沫也得到了惩罚，但其实过去两年半的时间里，依然不断有新的研发成果，在临床实验中得到验证，有新产品获批上，不断有积极正面的结果，技术基本面还是向好的。
第三是市场的交易愿望越来越强烈。随着新冠所带来的药品需求，以及近年来以司美格鲁肽为代表的减肥药爆发式增长，大型药企在过去两年半的时间里，其实积累了越来越多的现金。对于相对保守的大型药企而言，一直以来最核心的策略是从创新公司里，收购更具创新力的产品管线。国际大药企当前70-80%的产品，都是外部创新而来的，所谓的“外部创新”，核心就是“买买买”。
这里需要多说两句创新药行业的基本格局。这个行业的特点是创新很分散，R&D中，通常都是小型创业公司负责R（Research）和early stage D，做到低成本试错，Fail Early、Die Early，暴露问题了就尽快投入下一个；而大公司把优秀成果收购过来做late stage D（Development），保持整个产业链的高效运转。
由于创新药行业针对的是人类攻克癌症，追求健康和长寿的*事业，这种创新肯定是散发式的，并且极为高风险。所以不同于电子行业迭代式的创新，迭代式创新容易被巨头垄断，因为链主地位很重要。Biotech的创新更适合一伙在某个领域最专业的人员，成立一家公司就专注做这一件事，然后取得颠覆性进展，错了就再投入下一个。而在大型药企内部，要想推动这么高风险的事情也比较困难，他们需要考虑对风险的控制，很多灵感也很容易淹没在太多的想法中，所以由创业公司负责研发，大型药企收购有潜力的管线专利，再来开发成产品，这样的分工很适合Biotech。
由于之前Biotech赛道的资产泡沫很高，导致大型药企不愿意出手，但是又在过去两年半里，积累了这么多现金和购买欲望。所以从去年下半年开始，大型药企终于又重新进入了“买买买”的周期，他们觉得整个行业泡沫被挤得差不多了，他们准备花掉手中太多的现金，去买进新的产品管线，也就是买进新的未来增长点，交易的动力变得无比强烈。
比如在今年1月宣布的强生收购Ambrx，就是非常典型的例子。这笔交易是全现金交易，凸显了大型药企的财大气粗，与快速整合的决心，20亿美金几乎是谷底的价格，对强生来说是一笔很划算的买卖。
Ambrx是*非天然氨基酸定点偶联技术平台开创者，传统的偶联技术无法控制payload偶联效率具有随机性，有的抗体没有偶联payload，有的抗体则偶联不足或者过度，因此产物中的DAR往往分布不一，产生一些无效产物或高度副作用产物。并且偶联上去的payload的经常不够牢固，在不该掉下来的地方掉下来而产生系统性毒副作用。而Ambrx的非天然氨基酸定点偶联技术正是解决这一难题，通过将非天然氨基酸精确掺入单克隆抗体重链上的特定位点，实现定点偶联，并且精确控制了偶联的化学本身，使得这个偶联极为牢固，不该掉下来的时候一丝一毫都不漏水这个技术也是公司立足于ADC领域的核心技术。
但在2022年，正处于Biotech行业的低谷中，Ambrx被寄予厚望的核心产品ARX788面临激烈的竞争，也在获取临床资源上面临巨大挑战，公司只得放弃对ARX788的研发投入，并辅以裁员等手段来给公司续命。
几乎走在生死边缘之际，ARX788的亮眼临床数据成功挽回了信心，让公司得到翻身的机会。试验结果显示，ARX788在T-DM1治疗进展的转移性乳腺癌患者中的ORR为57.1%。这一数据一披露立马拉升了公司股价，Ambrx股价单日上涨1000%，这也令Ambrx再度把目光投注于ARX788上。
除此之外，另外一条针对前列腺癌的管线，也取得了积极的临床数据，为公司再添助力，进一步验证了公司技术平台的价值。ARX517报告了I期初步临床数据，结果显示，在2.0 mg/kg剂量组中，ARX517把三名患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平显著降低了50%以上，其中两名患者的 PSA 水平降低了 90% 以上。
Ambrx的肿瘤学产品线
接连的临床好消息，将公司起死回生，股价也得到修复。另一方面，强生作为一家大型制药公司，在肿瘤学领域拥有广泛的业务，其与Legend Biotech合作的血癌细胞疗法Carvykti，和AbbVie联盟的Imbruvica，以及其他多种最近批准的血液药物，如Talvey和Tecvayli，这些都是强生公司想开发20种新药的雄心壮志的一部分。而Ambrx在ADC领域的独特技术，能够产生有效杀死癌细胞并限制毒性的工程化产品，对强生也很有价值，于是双方一拍即合。
从我们的角度来说，经纬一直看好ADC，并且坚定布局。最难得的是，我们一直坚持看好Ambrx的ADC平台，从2020年初次投资Ambrx，坚持长期主义，是Ambrx一级市场投资人中唯二经历这波过山车的洗礼却一股没卖的机构，另一家是某支波士顿的对冲基金。我们始终相信*的技术平台和产品，终将会被市场认可。
当然从全行业来说，ADC是从去年四季度开始的热门并购领域，一共发生了108笔合作或交易，总价值高达630亿美元。在融资市场的谷底，这些交易给急缺资金的Biotech公司雪中送炭，以至于在JPM大会上，买方卖方均云集美国旧金山。在大会的*天，与强生20亿美元收购Ambrx的同时，还宣布了瑞士诺华以4.25亿美元收购了自身免疫药物公司Calypso，默克以6.8亿美元收购癌症药物公司Harpoon，交易火爆。这个趋势持续至今，今年4月普方生物被丹麦Genmab以18亿美元收购。
既然资本市场还处于哑火的谷底，那么一些Biotech公司就渴望找到潜在买家，通过“License out（授权许可）”交易的形式，给公司回血，拿到撑过谷底的“诺亚方舟船票”。去年，通过License out融到的资金，首次超过了IPO，成了初创公司最重要的融资路径。
而对于中国Biotech公司来说，去年一共积累了80笔类似的交易案例，出海的规模和首付款的金额都是2022年的三倍以上。大家意识到，中国资产其实有明显的国际竞争力，海外药企也的确愿意真金白银的花钱，去年80单交易中，有20单的首付款就超过了5000万美元。当然，License out是一种快速获取资金的方式，来支撑公司度过谷底，但也有所牺牲，需要做更通盘的考虑。
下一个增长点将在哪里？
除了宏观因素之外（市场重新为风险资产做好准备），最重要的就是有没有足够强的新技术出现。
在持续几年的资本低谷中，洗掉了很多一般的技术，但真正核心的研发进展仍在持续，比如减肥药的异军突起，诺和诺德的司美格鲁肽非常火爆，但礼来的下一代双靶点产品已经上市，迅速抢占市场，甚至更进一步的三靶点，也已经在临床试验中显出了愈加惊人的效果，过去一年里市场非常疯狂。
近期的一些进展体现在：肿瘤方面南京传奇的CAR-T推进到二线用药；*个基因编辑的产品获批（CRISPR Therapeutics和Vertex合作），自免疫几个大靶点验证（TL1A，FcRn等等），核药赛道崛起，ADC红到发紫（无数并购和大型BD）等等，整个行业的研发还是始终在推进。
其中，一个重要的热门赛道是细胞治疗做自免疫疾病。2021年新英格兰医学杂志发布了一篇论文，是一篇单一病历报告，这位病人使用了治疗B细胞淋巴瘤的CAR-T之后，红斑狼疮奇迹般的消失了。对于自免疫疾病，B细胞的靶点非常重要，因为自免疫疾病是因为抗体攻击自身导致的，而B细胞是分泌抗体的。这篇论文在医学界引起了很大轰动，很多公司都开始跟进这个新方向。例如Kyverna就在今年2月成功在纳斯达克上市，Kyverna就是一家利用CAR-T疗法治疗自身免疫疾病，也是全世界*一家刚刚进入临床二期的公司，但其实还没有任何二期数据，就有9亿美元左右的市值了。
当然，未来CAR-T要想得到真正的发展，还需要解决“自体”问题。现在我们做CAR-T，是需要把每个病人的T细胞拿到体外做改造，但这样很麻烦，不仅费用高而且周期很长，有限的设备也无法普及到每个病人，这就导致CAR-T更像是一种独特的技术，而非针对大众的药物。
未来如果CAR-T能走向通用，不需要拿个人的T细胞做改造，那就会有突飞猛进的发展。现在待突破的难点在于，我们自身的免疫细胞会攻击这些新进入的外来细胞，如何识别它们是友军，是最前沿的技术难点。
另一个热门赛道是ADC，简单来说这项技术是把原来毒性很强的化疗，变成精准化疗，也可以说是靶向化疗。我们用抗体制作一个“激光制导导弹”，然后结合化疗药，原来化疗这种“炸弹”是一炸炸一片，但现在的“激光制导导弹”能精准的去“炸”肿瘤细胞。
还有一种思路是靶向蛋白降解（TPD），无论是ADC还是TPD，本质上都是想把我们身体里的坏东西消灭掉，但要想定向把一个东西从我们身体里拿掉是很难的。ADC是做加法的思路，是在一个抗体上面加一个毒素，制作成“导弹”，而TPD是在做减法，是我们用一个Protein小分子，一边绑在我们想干掉的靶点蛋白上，另一边绑在细胞回收站，以往我们的身体不会把这些蛋白丢到回收站里降解掉，但现在可以了。
最近几年也出现了很多TPD的临床数据，但整个赛道属于刚刚开始的阶段，还没有药物获批，但有几十个药物都处于临床验证的过程中，有4-5个取得了临床二期不错的数据，也是很有潜力的方向。
甚至在神经领域，最近也出现了一个巨大突破。二十多年以来阿尔茨海默病终于有一款新药获批，这款新药“仑卡奈单抗”（Lecanemab）是在一个旧靶点上，之前所有人都失败了，但Lecanemab做出了一些疗效。虽然疗效不算特别突出，在将近2000名志愿者的临床试验中，Lecanemab使早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓27%，但确实填补了空白。
从经纬的角度来说，我们会在未来重点关注以下几个方面，并且格外重视创始团队的国际化竞争力，彻底融入全球体系是未来发展的重中之重：
1）在生物技术领域，我们主要关注全球First-in-Class和Best-in-Class的药物：下一代细胞与基因治疗领域（通用型细胞治疗，新型细胞类型，体内细胞治疗等等）；AI驱动的药物发现（我们关注具有药物开发内核，同时又具有很高AI水平的公司）；多肽类药物领域（我们认为未来多肽类药物将会在更广的疾病领域成为重点）；偶联系统领域（我们更关注对疾病部位的精确导航+弹头不同的排列组合）等等。从*性原理来说，我们关注核心的生物学问题是如何被解决的，为什么解决这个问题能够给我们带来下一代革命性的药物，不管是小分子、大分子、细胞与基因治疗，能解决未满足临床需求的药物就是好的药物。
2）随着众多生物医药创新和医疗器械从实验室走向产业化，对生产工艺和科研服务的需求不断增长。凭借对研发与生产流程的深入洞察，我们的投资布局已经扩展到医疗产业的上游环节，专注于那些为产品研发和生产提供关键设备、耗材和高端原料的*企业，这些企业构成了我们所称的医疗产业上游链。
3）在医疗器械领域，我们特别关注在传统大领域的新玩家，它们在商业化上存在代际超越的机会。
前段时间，各种微信群里都在传一个105M大小的pdf文档，名为“全链条支持创新药方案征求意见”，之所以这个文档这么大，因为它是一份17页的高清照片，一份支持创新药行业发展的红头文件问询函。里面提到了我国创新药行业的发展情况、不足之处、所面临的困难，和主要任务，比如加快新药研发和成果转化、丰富融资支持渠道等等。
在整个2023年，随着国家重拳打击医疗流通及销售环节腐败，以及医疗集采加速、医保谈判等等，快速变化的监管环境也令整个行业在净化中发展。如今越来越明确的支持信号，也给行业带来了强心剂。
Biotech创业公司其实很不容易，面对的都是类似癌症这样难以攻克疾病的、最前沿的目标，但又对融资能力有极高的要求，因为一款药物从研发到上市的时间周期非常长，一方面要保证公司能活下去，才能看到成功的那一天，另一方面又需要大量资金，支持科学家能把研究做下去。
所以Biotech行业才会出现Pipeline的概念，要保持在研的药物形成一个序列（也称之为管线），可能*个在三期临床开发中，第二个一期临床开发中，第三个在临床前，第四个在探索研究阶段。可能这个成功了，另一个失败了，然后再去下一个寻求成功。在实际投资中，我们除了看Pipeline和药物研发能力之外，还会关注公司的融资能力如何，这些要求综合起来，其实非常非常高，那些最终成功的Biotech公司，他们当之无愧。
荃信生物在研管线一览；图片来源：荃信生物招股书
最后，我们还是想用“a light at the end of the tunnel”（隧道尽头的一束光）来形容2024年，最关键的就是信心，虽然今年Biotech不会立刻重新爆发，但我们相信“底”已经到了，未来的日子有奔头，有光明。
