11月21日，百济神州与Ensem Therapeutics（昂胜医药）达成合作协议，百济神州引进CDK2抑制剂ETX-197，昂胜医药则获得一定预付款、未来潜在里程碑和销售分成，交易总金额高达13.3亿美元。
（图源：昂胜医药官网）
尽管距离该交易事件发生已经过去了一周，但个中内涵，值得细细品察。
虽然本次交易的首付款并未披露，但交易总金额相信超出所有人的预料，一项临床前的分子，真的这么值钱么？
在交易显著“溢价”的背后，“创新药一哥”一头扎进了“研发黑洞”。
01 CDKs家族出“状元”
CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。CDK家族靶点，主要分为两大类，一是参与细胞周期调控，相关有丝分裂，亚型代表有CDK1、2、4、6；另一类主要参与转录调节，调节RNA聚合酶II的磷酸化修饰，亚型代表有CDK7、8、9、11。
细胞周期，是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，分为间期（分为G1、S、G2期）与分裂期（M期）两个阶段。
目前CDKs家族靶点中最受肿瘤研发者青睐的，无疑囊括CDK4/6、CDK2这两大靶点。
CDK4/6是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白，可触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变；CDK4/6在许多癌细胞中呈现过表达的现象，进而过度磷酸化和抑制Rb蛋白，导致癌细胞无序增殖。CDK4/6抑制剂，可以将细胞生长周期阻滞在G1期，从而抑制肿瘤细胞增殖。
CDK2在细胞周期的DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）起到关键作用，可激活下游信号分子，推动细胞周期正常进行。据资料显示，CDK2过表达会引起细胞周期的异常调节并于癌细胞过度增值直接相关，CDK2抑制剂也由此成为热门研发方向。
目前，全球共有5款CDK4/6抑制剂上市，分别为辉瑞的哌柏西利、先声药业的曲拉西利、诺华的瑞波西利、恒瑞的达尔西利和礼来的阿贝西利。
CDK4/6抑制剂主要核心阵地是乳腺癌适应症，其联合内分泌治疗方案已成为HR+/HER2-乳腺癌患者（占全部70%）晚期一线、二线以及早期辅助治疗新标准。由此，CDK4/6抑制剂全球市场规模已接近90亿美元。
（图源：医药魔方）
反观CDK2，目前全球尚未有相关抑制剂被批准上市，不过已有多个品种进入临床阶段（其中大类可分为泛CDK、选择性CDK2）。抛开CDKs家族多重阻断剂，目前进度最快的是辉瑞PF-07104091，正在推动乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等适应症的探索。
（图源：药智网）
百济神州引入昂胜医药的ETX-197，在研发进度上并不算靠前，但号称“潜在BIC候选药物”；对于ETX-197这款高选择性CDK2，创新药一哥有着自己的小算盘。
1）潜力方向协同：纵览CDK2抑制剂研发史，血液恶性肿瘤和乳腺癌是主要研发方向，这与百济神州的优势发展方向相契合；
2）CDK2在乳腺癌的潜力：ETX-197可以与百济神州的临床CDK4抑制剂形成补充；CDK2的激活是CDK4/6抑制剂一个常见的耐药机制，联合抑制CDK2和CDK4/6有望提升乳腺癌患者抗肿瘤效果。
02 凶险的CDK2研发
据“药怪站住”统计，2023年11月23日，全球靶向CDK2的管线共63条，其中47条管线被放弃，现存16条管线，其中有10条管线都为临床一期及以前。
汇集过往失败分子案例，部分CDK2抑制剂的失败可能源自于多个原因：
1）试验发现，尽管使用CDK2抑制剂使得CDK2底物磷酸化迅速下降，其随后活性反弹（如CDK1帮助其底物再度磷酸化），导致CDK2抑制剂失效；
2）早期大量CDK2抑制剂分子的研发停滞，有相当一部分原因候选化合物的选择性不足，导致在试验中出现脱靶效应，产生大量严重副作用；
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其中，由于药物副作用所产生的临床失败或停滞占了大多数。
如原本走在前列Nuvation公司CDK2/4/6抑制剂NUV-422，其一期接受药物的几名患者出现葡萄膜炎，后并未找出相关原因和解决方案，最终使得临床失败。
同样是眼部不良事件，Blueprint的CDK2抑制剂BLU-222在I/II期临床中，在有限数量的患者中观察到视觉不良事件 （光敏感和视力模糊），在2023年2月被FDA暂停部分试验，后通过减少剂量、停止治疗得到解决。
另外，强如MNC也没能逃过CDK2领域的“研发黑洞”，在PF-07104091之前，辉瑞2018年初启动了CDK2/4/6 抑制剂PF-06873600的1/2a期临床，最终辉瑞停止了该药物的研发。
百济神州的ETX-197能否在如此凶险的研发领域脱颖而出，有待观察。
03 百济神州的实体瘤发力
从百济神州2023年前三季度的产品收入分析，随着泽布替尼三季度在美加速放量，公司在血液瘤领域的光芒已经隐隐掩盖住了实体瘤的布局，给投资者两端发展“失衡”之感。
当然，百济神州身为“创新药一哥”，泽布替尼在CLL/SLL上的攻略，公司自然明白想要在实体瘤干出规模，自然要跟血液瘤策略一样抓住大适应症。
据百济神州中报显示，刨除PD-1这种“基药”的存在，不难看出公司几大后期实体瘤管线均围绕肺癌、消化道癌症等布局。
（图源：公司2023年中报）
短期内暂时错失了ADC的布局风口，近期百济神州的一系列动作，无疑宣示着公司不能错过在女性*大癌种——乳腺癌的布局。
在几大后期管线中，百济神州仅有PARP抑制剂在三阴性乳腺癌患者人群里有不错的潜力。
而早在今年7月份，百济神州与绿叶制药达成合作拿下百拓维（戈舍瑞林微球制剂）国内商业化权益，随后在9月份百拓维的乳腺癌适应症就获得CDE批准上市。
以戈舍瑞林为代表的GnRH激动剂是绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌OFS的*，百济神州可能沿袭了其研发CDK4/6、PD-1的初衷和思路，从早期患者（“流量入口”）建立一个疾病领域的优势。
相信这一次以如此丰厚的总金额拿下昂胜医药的CDK2，亦是为公司的乳腺癌进行长线布局，毕竟公司女性肿瘤的商业化渠道能力逐渐建立。
值得注意的是，CDK4抑制剂BGB-43395是百济神州在乳腺癌适应症的重点布局项目之一。
目前全球获批上市的CDK4/6抑制剂均存在局限性，常见副作用如中性粒细胞减少，如阿贝西利引起腹泻以及转氨酶升高的发生率相对较高。
以百济神州的me-better和best in class的打法，有可能不仅仅是要做更好的下一代CDK4/6抑制剂，更大的野心是通过对CDKs家族抑制剂的全方位组合布局实现对乳腺癌各亚型的早期患者进行“截流”治疗。
结语：一起期待在ADC领域错失先机的百济神州，能够通过怎样的打法，来实现对国内乃至全球乳腺癌药物市场份额的攻略。
