这一年来，投资人王平（化名）明显感到，GLP-1赛道就像是被人按下了加速键，让局内人、局外人都感到有些无所适从。
上半年，GLP-1营收规模达到161亿美元，全年预计超过350亿美元，围绕治疗周期、靶点、用药方式所开发出来的新产品层出不穷——而这一切的喧嚣，即使不是完全但至少也有八九成是靠诺和诺德和礼来这两家公司搅动起来的。
“诺和诺德和礼来这两家公司的竞争像是高手过招，为了超越对方，就必须变得更强或者出奇制胜。这样一来一回，拉高了整个行业的平均值。但一般的公司可能最后就是看了个热闹。“王平说。
去年5月，礼来双靶点（GLP-1R/GIPR）替尔泊肽在美获批上市，一年以来的市场爬升速度令人震惊，预期全年销售可以达到40亿美金。而诺和诺德的司美格鲁肽在推出了口服制剂以后，销售空间又上了一个新的台阶，接下来又要向NASH和阿尔兹海默症进发。
两家公司各有特色，这也使得这场比赛格外紧张而漫长。“礼来毕竟是市值*的大药企，因此更有系统性。而诺和诺德近几年发展速度很快，公司也很懂市场，知道怎么把一款药做好、卖好。”
纵观两家公司的发展史，也可以看到药企面对同一片市场普遍选择的两种路线：一种是从研发出发，另一种则更偏市场导向。但这两种路线并不是相互对立的——高效研发可以打破某一单品对市场的垄断；而完全的市场转化，也可以*地发挥新一代产品的价值。但终究离不开的一点就是，不断在患者的需求上做文章。
在竞争的表象之下，是两家公司彼此成就的故事。
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见招拆招
这两家做糖尿病起家的公司，都有着悠久的历史。*不同的是：礼来是家族企业出身，而诺和诺德带有实验室基因。在上世纪前半期，他们分别占据着北美和欧洲两大市场。
而他们的*次碰撞，发生在胰岛素上。
那个时代的胰岛素，主要的来源是动物胰脏提取物，而提纯工艺就成为了产品之间的分水岭。80年代，礼来胰岛素中所含的污染物量低至10ppm，是三十年前的千分之一，也是当时行业内的Top1。
直到1986年，这种优势被诺和诺德公司发明的胰岛素注射笔打破。比起传统注射器，胰岛素笔更方便使用、注射感弱，增强了患者的依从性。仅仅靠着这种包装设计，诺和诺德拿走了全球糖尿病市场份额的54.4%。这也是诺和诺德*次体现出其“洞察市场”的特性。
退居到第二的礼来开始在新一代的胰岛素产品上大花心思，一路领跑二代、三代胰岛素。靠着每一代新产品的逐步累积，到了2000年，礼来的胰岛素产品收入增加至15亿美元，占领市场份额38%。
进入新世纪后，降糖药迎来GLP-1时代。2005年，礼来推出了全球*GLP-1类似物药物艾塞那肽（后经BMS，再至阿斯利康），但这是一款短效降糖药，需要每日给药两次。GLP-1比胰岛素的研发壁垒更高，诺和诺德要想追上，不能再靠胰岛素笔那样的巧思。
对于GLP-1而言，直接关系到患者用药体验的，是药物的半衰期。为此，两家公司产生了为期十年的竞赛。
艾塞那肽上市以后，诺和诺德就一直将研发重心放在了开发出一种能够实现每天一次给药的GLP-1类似物。终于在2009年，利拉鲁肽横空出世，成为*款一天一次给药的GLP-1注射液。“这个时候艾塞那肽是FIC，而利拉鲁肽是me-better，给药时间延长了一些，但还没有特别显著，远远没达到BIC的程度。”王平说。
但不管是当时还是现在，多迈出一小步的利拉鲁肽都取得了巨大的市场成功。“卖得好到什么程度呢？当时他们的大区都在开玩笑，说想辞职去做厂家了。”一名三甲医院内分泌科的医生刘虹（化名）说。
然而，两家公司都心知肚明：只要一款领域内*的BIC还未现身，比赛就只是到了中场。
终于，属于礼来的重大突破也来了——公司产品度拉糖肽在与利拉鲁肽的头对头试验中，取得了“非劣”的结果，重点是：给药周期被延长到每周一次。2014年，该药获得FDA批准，用于2型糖尿病患者。
本来到了这个节点，比赛结果已成定局。综合降糖效果、心血管获益、和使用便捷性，度拉糖肽都堪称同类中的BIC。后来者想要超越也很难。“GLP-1受体激动剂的机制，决定了它的效果比较有限，其实也就到此为止了。”刘虹说。
礼来的度拉糖肽上市之后，市场份额扩张迅速，在2018年达到了32亿美元的销售额，最终在2019年销售额超过利拉鲁肽登上冠军宝座。
然而，胜利实在短暂——此时诺和诺德已经成功地在利拉鲁肽基础上推出了重磅产品：司美格鲁肽，成为了迄今最成功的长效GLP-1产品，其中一个很重要的原因正是踩准了减重的适应症。
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节外生枝
可以说，如果没有减重适应症，司美格鲁肽*不会赢得这么轻松。
司美格鲁肽在和度拉糖肽的头对头实验中略占优势，但像刘虹这样的医生根据临床经验，认为“两款药并无太显著优劣”。司美火速登上药王位置的主要有两点比较“讨巧”：其一是减肥适应症，其二是它是全球*获批的口服GLP-1药物。
在司美格鲁肽之前，目前，全球已获批4种减肥药物，分别为奥利司他、芬特明/托吡酯、安非他酮/纳曲酮、和利拉鲁肽。其中，只有奥利司他在中国获得了减重的适应症。
跟这些药相比，司美格鲁肽的减重临床数据亮眼。“除了多靶点以外，效果好的主要原因是抑制食欲效果很强，人吃不下饭肯定就会瘦。还有一些人打了吐，这种不瘦才怪。“刘虹说。
而口服药开始放量后，司美格鲁肽又开始逐步取代二甲双胍，进一步抢占市场份额。
可以说，正是因为司美格鲁肽具备度拉糖肽所没有的减重效果，才会破出降糖范畴成为药王。
一份减肥药GLP-1市场销售专家交流纪要显示，司美格鲁肽的使用者中，减重患者占了60%的比例，反而超过了糖尿病患者。“因为市场上降糖药选择太多，彼此差异不大，司美格鲁肽并没有像在减重领域表现得那么突出。”王平说。
以马斯克为代表的一众欧美名人的“带货”，更是为司美格鲁肽的减重宣传添了一把火。刘虹回忆，当时诺和诺德并没有太用力地在院内推广这款产品。“产品自己先热起来了，公司的人甚至连货都拿不到。”
然而一向深谙市场心态的诺和诺德，也决定顺势利用这种舆论优势。
刘虹记得，差不多一年前左右，司美格鲁肽开始在国内火起来。在产能有限的情况下，诺和诺德选择只供货为数不多的几家医院，连她所供职的上海市某知名大三甲都不在名单之内。但奇怪的是，在一些线上药房和外部渠道上却出现了很多货源。
“当时小笔在医院才卖400多，但是京东上面可以卖到800多；大笔我们卖800多，院外可以翻倍。我当时就跟他们大区说，你们公司实在太能算了，知道怎么分配货源最挣钱。”
在刘虹看来，也许这并不是诺和诺德有意为之的饥饿营销，但医院端的缺货*加重了患者们的用药渴望，“人们总觉得货越少，药越好。” 除了减重患者使用外，司美格鲁肽一度成为了硬通货，“不少人拿来送礼”。
而在这种形势下，诺和诺德的老对手礼来选择继续在研发上行进，而不在一时一地的市场鏖斗中恋战。但是，从另一个角度来看，这种以退为进也几乎是放弃了度拉糖肽，把好不容易打下的阵地拱手让人。
2022年，礼来推出了全球*GLP-1/GIP双激动剂替尔泊肽。刘虹说，替尔泊肽上市后，礼来就放弃了度拉糖肽的院内推广。“礼来觉得度拉糖肽销售额度达不到预期，就及时止损了。公司的销售团队整体比较佛系，代表也几乎没太多指标。于是当放则放了。”
不过这一次，新产品替尔泊肽吸取了当年度拉糖肽没做减重适应症的教训，将头对头试验的重心放在了减重领域。
根据目前的实验结果，替尔泊肽在16周内可以实现平均减重11.3~15.7%，*减重接近30斤，而司美格鲁肽的*减重只有16斤。“很多企业因为这么好的数据，开始紧急布局双激动剂，将来会对司美造成很大冲击。”王平说。
同时，替尔泊肽还具有一个优势：生产采用化学合成法，比起司美格鲁肽发酵+固相合成方式要容易得多，对于窗口期很短的GLP-1药物来说，能够快速释放产能、把握黄金销售周期是促进良性“研发-营收”循环的关键。
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未来的变化
司美格鲁肽将GLP-1带入全世界的视线范围，但减肥适应症的红利增长并不是没有边界。
由于产能紧张和销量爆发之间的矛盾，GLP-1的减重患者对糖尿病患者产生了挤出效应，造成了影响不小的公共卫生危机。对此，诺和诺德表示，“为了避免刺激对这种药物的进一步需求”，已经暂停了全球市场大部分的司美格鲁肽减重版本的营销工作，要求所有内部员工不得转发相关信息，尽量避免超适应症的使用。
这对于正处于市场拓展期的减肥药而言，无异于自捆双臂。从更长期的角度来看，对药品持续增长的需求，也将挑战国民保险承担能力的上限。
“GLP-1减肥药能成为药王，很大一部分原因就是可以自由定价。”王平说，“但这也是一把双刃剑，本身GLP-1就需要长期使用，停用后很容易反弹，所以很多有肥胖症的人根本没法负担治疗费用。这就需要政府的干预。”
诺和诺德、礼来曾经为了能让GLP-1进入Medicare费尽心机，礼来甚至专门聘请公司，为其委以厚望的减重产品替尔泊肽进行游说，但效果不甚理想。根据《新英格兰医学杂志》的一份研究，如果10%的参保肥胖症患者被开具司美格鲁肽，那么每年将多出260亿美元的卫生支出——这不是一个美国医保可以承受的负担。
但政府不可能置之不理，要知道，这个国家成年人肥胖患病率高达42.4%。一个可能预料到的未来是：GLP-1减肥药可能会先降价，再进医保。
根据《通胀削减法案》，如果GLP-1最终被添加到谈判药物清单中，那么以司美格鲁肽为例：2017年获批上市，这意味着2027年将迎来*轮的价格谈判。
减肥适应症的红利期一眼就能看到头。因此未来，诺和诺德与礼来GLP-1的竞争，将集中在其它适应症的扩展上。
诺和诺德的适应症扩展围绕司美格鲁肽伸向了四面八方。就在本月10日，诺和诺德宣布，司美格鲁肽治疗2型糖尿病患者肾衰竭和慢性肾病的三期临床试验，因为中期分析显示该试验取得成功而提前近一年停止。
诺和诺德将大部分的金钱和人力都花在了超大适应症上，其中就包含了NASH、阿尔兹海默和心脑血管疾病。这也让公司走在最前列：目前，司美格鲁肽在治疗NASH的2期临床中结果积极，在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%患者的NASH症状得到消除；在针对阿尔兹海默症的临床中，服用过司美格鲁肽后的样本，痴呆的发生率在统计学上显著降低了53%。
短期来看，尽管有替尔泊肽虎视眈眈，但诺和诺德还没有锚定下一款重磅产品，而是选择继续让司美格鲁肽发挥剩余价值。另一方面，公司将GLP-1的多靶点探索留给了收购业务。
比如今年8月，诺和诺德收购的加拿大公司Inversagopharma，获得其核心管线CB1r反向激动剂INV-202；20天后，诺和诺德又收购了Embark Biotech，拿到了靶向速激神经肽受体2产品（NK2R）。
由此可见，诺和诺德目前的策略是：纵向上，将主要的内部研发力量用在核心产品司美格鲁肽的多适应症临床和申报上，可谓物尽其用；横向上，用收购的方式铺开靶点，保持研发的宽度和广度。
礼来的路数则有些不一样。
诺和诺德为司美格鲁肽搁置了双重和三重靶点的研究，而礼来则将下一个增长点押注在GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂瑞他鲁肽上。从目前的临床数据来看，其减重和降糖效果均优于替尔泊肽——当诺和诺德挖掘适应症潜能时，礼来则着重于将核心适应症的治疗效果精益求精。
按照这样子发展，未来在GLP-1赛道上，最有可能产生的结果是：诺和诺德将因为其对于适应症的穷极而诞生诸多FIC产品，而善于技术思路创新的礼来将不断带来me better或是BIC——就在这种轮回般的竞争中，两家企业将把一个领域的光谱渐渐填满。
