欧美大药厂对于ADC分子的渴求正在加速狂奔。
哪里才是ADC的“血汗工厂”？当属中国的Biotech们。
不得不提的是，中国已成为ADC开发的领跑者，不仅在数量上国内企业ADC管线数量已占全球管线的50%，且2022年至2023年5月期间，中国企业ADC对外授权共有35笔交易，而美国同期贡献25笔交易，对外授权数量已经超过美国。
从而不难断定，ADC的对外授权交易会在中国加速爆发，继科伦博泰之后，我们期待一个更大的授权。
ADC出海的下一滴血（分子 or 靶点）在哪里？
梳理过往国内ADC对外授权交易，可以发现较大的交易集中在较为热门的靶点上，包括HER2、Trop2、CLDN18.2等，这几款靶点不仅潜在市场空间大（在多种实体瘤适应症过表达），且中国药企与全球药企的研发共识更强（靶点分子数量均排名前三）。
（图源：东吴证券）
过往的规律和共性，或许能够为我们瞄准下一个获得License out的ADC给出一定的指引。
三个热门靶点的授权呼之欲出。
01
FRα（叶酸受体α）
叶酸受体α是一个细胞表面的糖蛋白，负责叶酸（维生素B9）的运输，成年人大部分健康组织的FRα表达相对较低。
不过，FRα高表达在多个恶性肿瘤出现，包括非小细胞肺癌（14-74%）、上皮性卵巢癌（76-89%）、间皮瘤（72-100%）、乳腺癌（0-20%）和子宫内膜癌（20-50%）等。
FRα的这种特性也使得其成为癌症治疗的热门靶点，尽管已经有小分子、疫苗、CAR-T、核素和单抗双抗等药物围绕其展开研发，但ADC走在最前列。
目前，全球仅有*一款FRα ADC获批上市。2022年11月，ImmunoGen靶向叶酸受体α（FRα）的ADC产品Elahere获得FDA加速批准，用于治疗对含铂化疗耐药的卵巢癌患者，2023年上半年销售额高达1.069亿美元。
尽管一线卵巢癌治疗的缓解率很高，但70%的肿瘤会复发，并最终进展为铂耐药卵巢癌，而铂类药物耐药是晚期卵巢癌死亡的主要原因。Elahere异常出众的特点在于，它是*在铂类耐药卵巢癌患者上显示带来总生存期改善的疗法。
Elahere也有较多不足之处，比如其仅对FRα高表达的患者有效果（占卵巢癌人群35-40%），而对FRα中低表达患者效果不佳；另外，Elahere常见不良反应中包含眼毒性，比如视力障碍、角膜病、干眼症，这类副作用患者容忍度较低。
（图源：中信建投）
目前，全球已有多项FRα ADC进入临床阶段，中国Biotech在其中扮演重要力量，2021年12月天士力引进了Sutro的STRO-002大中华权益，但由于出现安全性问题，使得前景蒙上一层阴霾；而普方生物、百奥泰自研的两款FRα ADC均处于临床早期。
百奥泰BAT8006最新披露的一期临床数据（卵巢癌受试者占比约60%、大多数经三线治疗）显示：其对于总体客观缓解率（ORR）为31%，疾病控制率（DCR）为86.2%。同时临床数据显示：入组约有75%的卵巢癌患者其FRα表达水平在25%以上，无观察到间质性肺疾病、眼毒性以及显著的肝毒性等不良事件。
在小样本数据上，百奥泰BAT8006展现出了不俗的有效性和安全性优势，并且可能比Elahere拥有更广阔的患者覆盖和更大的治疗窗。
02
脊髓灰质炎病毒受体4（Nectin-4）
Nectin-4是一种Ⅰ型膜蛋白，属于Nectin家族成员之一，主要作用是参与细胞与细胞之间的粘附过程，参与细胞间通讯、迁移等。
近年来的研究发现，许多类型的癌症细胞（包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌等）中Nectin-4的表达被显著增加，而Nectin-4通过激活PI3K/Akt通路来促进肿瘤的增殖和迁移，这也使其成为其被开发为治疗癌症药物目标靶点的重要特征。
和FRα一样，全球目前仅有一款Nectin-4 ADC获批，为安斯泰来/Seagen的Padcev。Padcev于2019年获得FDA批准治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。2022年、2023年上半年，Padcev全球销售分别为7.98亿美元、4.66亿美元，展现出快速增长的态势。
Padcev之所以能获得市场青睐，源于其在尿路上皮癌（UC）的显著疗效。已有三期临床数据显示：对经过铂类化疗、ICI治疗的局部晚期或转移性UC患者，Padcev组患者相比化疗组拥有更长的中位总生存期（mOS）和无进展生存期（PFS）。
Padcev缺点也同样存在：1）目前该产品后期注册性临床集中于膀胱癌（尿路上皮癌占膀胱癌类型90%），在其他新适应症的探索上存在一定空白；2）Nectin-4在汗腺和毛囊中低表达，Padcev可引起严重和致命的皮肤不良反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解（TEN）。
目前，全球Nectin-4 ADC的研发竞赛中，国内Biotech成为Seagen之后的重要力量，其中迈威生物的9MW2821进度最快（全球第二款），百奥泰、恒瑞医药、石药集团和科伦博泰紧随其后。
迈威生物在ESMO最新公布9MW2821的I/II数据显示：在可评估的115例实体瘤受试者中，客观缓解率 (ORR) 和疾病控制率 (DCR) 分别为43.5%和81.7%；在其中18例尿路上皮癌可肿评受试者中，ORR和DCR分别为55.6%和94.4%，整体安全性良好；除此之外，9MW2821在乳腺癌和宫颈癌患者中也观察到了客观缓解。
9MW2821有可能率先打开Nectin-4 ADC在全新适应症上的潜力。
03
人类表皮生长因子受体（EGFR）
EGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。
EGFR在多种实体瘤中高表达，尤其在肺癌、胰腺癌、结直肠癌、头颈癌等，由于EGFR靶向药物在肺癌领域的广泛应用，以EGFR为靶点的相关药物领域在过去三十年里诞生出多个明星重磅药。
所以，EGFR理所当然的成为了开发ADC的目标热门靶点之一，企业重点开发方向围绕EGFR获得性耐药问题展开。
可惜的是，作为传统热门靶点的EGFR在ADC领域的研发并非一帆风顺。艾伯维曾经先后开发ABBV-221、ABT-414等多款EGFR ADC药物，双双因疗效问题而宣告失败。
到目前为止，全球仍未有EGFR ADC分子获批，这也成为众多Biotech、MNC的争先目标，也可能催生较大的引入和并购事件。
米内网数据显示，全球目前有超过20个EGFR-ADC项目进入研发阶段，国内企业主导或参与了6个EGFR-ADC项目。
国产项目中，进度最快的项目当属乐普生物的MRG003。
在2023 ESMO最新公布的MRG003治疗鼻咽癌的IIa期数据显示：在61例可评估患者中，2.0mg/kg剂量组ORR为39.3%，DCR为71.4%；2.3mg/kg剂量组29例可评估疗效，ORR为55.2%，DCR为86.2%；尽管严重副作用发生率较高（11.5%），但MRG003在鼻咽癌适应症中展现出较PD-1治疗疗效的显著性，有望成为鼻咽癌等癌症后线治疗的优质药物。
结语：MNC争抢ADC热门大靶点资产有着白热化之势，期待下一个国内ADC的大License out的出现，或许接下来就出自这些靶点、这些企业。
