12月26日，一则针对放开后的专家研判一度冲上了百度热搜榜的*。公卫专家黄严忠警告，新冠“快速达峰”将引起不必要的死亡。同一时间，*“初尝开放禁果”的北京传出消息：计划为社区卫生服务中心配置美国辉瑞公司研发的小分子新冠口服药Paxlovid。
同日的两则消息共同指向了新冠口服药在短期内的巨大优势：预防重症死亡和医疗资源挤兑。过往真实世界的经验证明，奥密克戎的毒性已经远不及之前的毒株，但对一些基础病缠身的患者而言仍可能生命安全受到威胁。
*药Paxlovid去年12月获FDA批准上市，并在今年2月取得了NMPA的应急审批，被批准用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠患者。高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素患者都归在此类。
对比之下，奥密克戎出现后，新冠中和抗体疗法的生存空间却被急剧压缩。这株在S蛋白上有着32处突变的变种提醒了人们，中和抗体的研发周期很可能赶不上病毒的变异速度。而且在开放政策下，免于注射的小分子口服药才是更适合家庭场景的选择。
Paxlovid没有近忧，但国产新冠口服药却有远虑。
不仅是奥密克戎的毒性已经越来越弱，中国的非高危感染者已经多了“布洛芬+中成药”的选项；更为紧迫的是，中国目前仅有一款本土新冠口服药阿兹夫定获批上市，新冠口服药研发在与新冠群体免疫赛跑，相互之间也在和其他新冠口服药赛跑。
专家预测，在一到两个月之间的春节前后，国内将迎来“感染高峰”。而君实生物的VV116、开拓药业的普克鲁胺，还有多款与Paxlovid瞄向相同靶点（3CL蛋白酶）的候选药物却可能还在以“年”为单位的临床试验路上狂奔。
新冠已过3年，中国几乎成为全球最晚开放的国家之一，但提到新冠口服药，我们依然只能依靠Paxlovid。
01 “Best in class” Paxlovid
让新冠口服药敢去赌一个未来的，是奥密克戎变种难以对其产生逃逸，而这与口服药的作用机制相关。
新冠口服药通常并不依赖人体的免疫反应，因此并不关心病毒的S蛋白如何面目全非。
以Paxlovid为例，其靶向病毒的3CL蛋白酶。这是一种新冠病毒复制过程中所必需的关键蛋白酶，且不易发生变异。Paxlovid通过与病毒主链结合来抑制这种酶的活性，就可以达到阻止病毒复制的效果。
现有新冠口服药中，默沙东的Molnupiravir和目前*获批上市的国产新冠口服药阿兹夫定有着另外一套有别于Paxlovid的逻辑，但同样不依靠S蛋白。
简单来说，它们“诱骗”病毒的RNA聚合酶优先和自己（药物）结合，从而引发病毒进行错误复制，产生出对人体没有伤害性的“废病毒”。
事实上，类似Molnupiravir这种机制有着明显的先天劣势。一方面，“诱骗”病毒起效需要在病毒感染早期才能保障疗效；另一方面，想要骗过敌人往往先要骗过自己人。
Molnupiravir诱导病毒错误复制的同时，也容易引起人体正常的细胞突变，以至于Molnupiravir被用在孕妇或未成年人身上有着诸多限制。
而根据上市审评报告，“老药新用”的阿兹夫定也副作用明显。除了头痛困倦、呕吐腹泻等常见症状外，阿兹夫定被证明还有一定的遗传毒性和生殖毒性。
更重要的是，无论Molnupiravir还是阿兹夫定，它们的临床数据也没有Paxlovid出色。
公开资料显示，临床试验中，Molnupiravir降低重症和死亡风险的比例只有50%左右，之后又发布最终数据显示又下降到30%，但Paxlovid可以将感染者的重症和死亡率降低89%。
相较之下，国产新冠口服药阿兹夫定则缺少权威学术期刊的研究，从原研厂家真实生物的IPO文件里得知，在俄罗斯开展的临床试验中，用药组有约40%的患者症状有所改善（对照组约11%）。
本身数据并不算突出的前提下，试验其实也只招募了314人，顺带一提，Paxlovid入组了2246人之多，Molnupiravir也入组了1400人以上。
从上述角度来说，Paxlovid其实是当前新冠口服药的旗帜，当与病毒长期共存成为共识，新冠口服药的价值等于受到了无形的肯定。Paxlovid类的新冠口服药不仅对新冠病毒具有广谱作用，而且治疗效果更好，副作用也相对较小。
02 困在时间里的国产新冠口服药
回顾国内，除了阿兹夫定外，一众国产新冠口服药终究没能抢在“放开”前准备就绪。他们像影视剧里传说中的英雄一般，个个有着力挽狂澜的实力，但迟迟不肯登场。
曾经帮助开拓药业在二级市场叱咤风云的普克鲁胺最后一次公布实质性进展已经是8个月前。
彼时，开拓药业更新了普克鲁胺治疗新冠轻中症的全球多中心临床试验中期结果，显示普克鲁胺对服药超过7天的患者相应保护率达100%，且在伴有高风险因素的受试者中能显著降低重症率和死亡率。
这一数据几乎重演了普克鲁胺去年横空出世的剧本：即刻带动公司股价暴涨，之后被质疑“Too good to be ture”，最终渐渐淡出人们的视野。
普克鲁胺最后一次“出境”是今年7月，开拓药业创始人童友之宣称普克鲁胺已经完成了在美国等地进行的治疗轻中症新冠患者III期全球多中心临床试验，还获得了多个发展中国家取得紧急使用授权。但如今又过去了几个月，国内防疫政策已经调转了船头，但依旧找不到普克鲁胺的身影。
相比而言，另一款头顶明星光环的新冠口服药——君实生物的VV116在公众前露的最后一面却不那么光彩。
今年5月，普克鲁胺营造的喜庆祥和气氛还未完全散去，君实生物又发布公告，称VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻中度COVID-19的三期临床试验达到主要研究终点，并将在近期递交上市申请。
没想到公开进展变成了公开处刑。采取“单盲”临床试验，以及用 “临床恢复时间”做主要临床终点的“非劣效”试验设计，没能让市场和监管机构任何一方买账。君实生物在公告中只字未提“次要临床终点”重症和死亡率，一片质疑声中，君实生物一度股价骤跌15%，VV116也再没了下文。
这些传说中的英雄对应起真实世界Paxlovid的成功，让人们开始相信，3CL蛋白酶才是最可能通向成功的道路。目前在国内在研新冠口服药中，3CL蛋白酶抑制剂的品种最多，其中进度最快的候选药物是先声药业的SIM0417，已经进入Ⅲ期临床。
就在不久前，江苏省药监局副局长姜伟主持召开了先声药业SIM0417研究进展的专题调度会，披露在12月16日该项目Ⅲ期临床已完成全部1208例患者入组，预计最快可能在明年2月上市。这并不是一个过于遥远的时间预期，但在二级市场上，也的确没能引起什么大的波澜。
群体免疫的构建正催促新冠口服药加快步伐，国家卫健委公布的数据显示，12月份以来，全国估算的累计感染人数已经达到了2.48亿，人群累计感染率是17.56%。“领投阳”北京和四川的感染率已经超过了50%。
而在药物这边，据不完全统计，目前全球共有40余款靶向3CL蛋白酶的在研新冠口服药，其中包括中国10款在内，绝大多数还正处于临床Ⅰ期和临床前阶段。
可以预见，时间上越靠后上市的药物成功条件越苛刻。对这些尚处在早期的候选药物来说，可能需要至少不输Paxlovid的数据，更低的价格，也许还要一些无法预测的机缘和巧合。
03 悬在头顶的仿制药之剑
“防止变种逃逸”和“与病毒长期共存内外因素是新冠口服药未来市场规模的保障。在新冠口服药市场，Paxlovid竖起了旗帜，也垒起了高墙。为了生存，“后来者”们必须直面挑战。
今年前三季度，Paxlovid的销售额为171亿美元；而同期Molnupiravir的销售额只有48.6亿美元，而且，Molnupiravir其实是更早获批的一方。
12月23日，上海医药宣布与平安盐野义签订了《进口分销协议》，成为Ensitrelvir在中国内地的*进口商和经销商。Ensitrelvir是Paxlovid之后又一款3CL蛋白酶抑制剂，目前仅在日本获批，而且是今年11月底刚刚发生的事。
上海医药在公告中表示，平安盐野义正再积极向中国监管机构提交新药上市许可申请的准备资料；而且在正式提交上市许可申请前，上海医药已经提交了沟通交流会议申请，希望促进Ensitrelvir将来的新药上市进程。
目前来看，如果进度够快，Ensitrelvir是有可能搭上中国这一轮行情末班车的一员。至少截至目前，Paxlovid在中国供应还不充足，市面上一药难求，而且价格昂贵。
这样一来，留给国产新冠口服药的窗口越来越小。虽说疫情的变异和发展趋势难以预料，但很难想象一款比Paxlovid出现更晚又效果更差的新冠口服药有什么活下去的机会。
毕竟，Paxlovid三季度取得171亿美元的销量甚至是辉瑞放弃专利后的成果。
早在今年1月下旬，药品专利池组织就曾宣布与27家仿制药厂达成协议开放Paxlovid专利。后来，27家仿制药厂变成了35家，允许向95个国家/地区销售，只不过中国不在此列
事实上，如果Paxlovid的仿制药未来被允许在中国销售，将会进一步挤压国产新冠口服药的生存空间。类似的情形在历史上已经被抗流感神药奥司他韦（达菲）完成过证明。
奥司他韦与Paxlovid颇有相似之处，至少两款药品都没能逃过在专利独占期内就被仿制的命运。
奥司他韦在1996年由吉利德科学研发，后来相关专利被罗氏买断。这款全球最畅销的抗流感药，原本排他性市场独占期最后截至到2017年2月23日，但早在2010年就有印度仿制药公司提交了*个专利挑战。
经过复杂的专利之争，罗氏与这家仿制药企终于在2015年达成和解，FDA在2016年8月就批准了*个磷酸奥司他韦仿制药。
不仅如此，奥司他韦问世几年后，全球出现了禽流感的大流行迹象，导致奥司他韦的需求量明显上升，而罗氏在当时给今天的辉瑞做了一个错误的示范。
当时，罗氏试图严密控制奥司他韦的生产,甚至对其生产线所在的地址保密,同时禁止一切媒体采访。罗氏“自私”地宣布在禽流感可能大流行的期间限制销售达菲,以保证一旦流感爆发,能够有足够的货源供应。
这一做法遭到了大量团体反对。他们以人道主义为由呼吁罗氏放弃奥司他韦的专利垄断,以便扩大全球生产能力来应对可能的禽流感大流行。
与此同时，印度和一些其他亚洲地区的企业、研究机构先后宣布合成奥司他韦成功,并宣布一旦禽流感疫情失控将无视专利自行生产。各方压力下,罗氏最终被迫宣布部分放开专利垄断,允许授权工厂生产奥司他韦。
这一幕发生在2005年10月，距离法定专利到期时限其实还有12年之久。
与创新相比，仿制药永远是更简单的选项，而仿制药一旦出现，受挫的将不只是原研厂商，还有更多卡在研发阶段的“me too”类创新药。
历史总会重演，这一次的主角换成了新冠口服药。
恰逢中国防疫政策转向的前夕，石药集团已经传出消息，其Paxlovid仿制药 “SYHX1901”走入了临床。更早些时候，石药集团针对辉瑞Paxlovid的两种主要组成部分奈玛特韦（nirmatrelvir）和利托那韦（ritonavir），也已经注册了自研产品的生物等效性试验。
困在IND（新药临床审批）和NDA（新药注册上市）的国产新冠口服药们有着太多的对手，不只是优秀的Paxlovid和其他引进产品，还有潜在的仿制药威胁。甚至，他们彼此之间也可能在暗暗较劲。
只不过稍显尴尬的是，在走出时间胶囊之前，这一系列困难都还是后话。
