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100%癌症缓解率,NK细胞「杀疯了」

虽然,近年来基于自然杀伤细胞的免疫疗法取得了不少突破,但大多候选药物仍处于较为早期的阶段。

当你打开这篇文章、阅读这句话的当下,无关环境嘈杂还是静默,躯体凝固抑或沸腾,你的免疫系统如同黑暗里的篝火,火苗跳动着在无声的暗夜中发出自己的频响——它在工作,紧罗密布

想像你的身体是一座被捍卫的城堡,*层防御是物理屏障——皮肤,它们如同高大厚实的城墙,抵挡大量入侵者。

进入内部,自身免疫系统成为统领禁卫军的主角,他们的目标不再囿于细菌和病毒,刺刀开始指向更为“高阶”的敌人——肿瘤(癌症)。

近日,海外公司Affimed公布了一项1/2期临床试验的积极数据,主要针对免疫系统中的同种异体自然杀伤(NK)细胞的联用疗法,将先天免疫细胞和肿瘤细胞“拉到”一起,激活免疫细胞,促进杀死肿瘤,NK细胞因此具备自主锁定肿瘤的能力。

此次公布的数据显示,在以最高剂量水平治疗的24例CD30阳性淋巴瘤患者中,该联合疗法的ORR高达100%,其中完全缓解率(CR)达到了70.8%。安全性方面,患者接受四个周期的治疗时,治疗的耐受性较好。

(注:ORR——客观缓解率,通常肿瘤体积缩小达到30%并能维持4周以上的患者比例,即完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的比例之和。ORR越高说明使用该治疗方法达到肿瘤缩小的患者越多。)

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Affimed公司在研管道(节选)

这一结果是值得雀跃的,但雀跃背后,一些问题值得思考,人类先天免疫系统如何捍卫自己的领地?Biotech公司在其基础上,正在用哪些技术给人类健康带来希冀?

锁与匙

自然杀伤细胞疗法,基于人类的自身免疫系统运转原理而生。

人体有物理屏障和化学屏障。举个例子,皮肤是最直观的物理屏障,也是人体*的器官,可以防止病原体的入侵。

皮肤的工作能力纵然出色,但病原体仍能见缝插针的进入人体,这时需要另一道物理屏障,例如纤毛,即上呼吸道中的细微毛发,能将潜在的有害物质从肺部移除;而肠道屏障则阻止人体将害物质吸收;排泄功能可以驱除病原体。

其中,先天性免疫系统是人体重要的化学屏障。在机体内部,先天性免疫系统开始独当一面,它也被称为“非专一性免疫系统”。他存在的原因能追述到基因承载的遗传密码中,主要提供一般性的保护,能摧毁任何进入人体的微生物,一视同仁,没有独一性。

如果病原体突破了物理和化学屏障,那么细胞防御就开始运作,吞噬细胞(一种特定类型的免疫细胞)等就像卫兵一般在人体内展开“巡逻”,以消灭入侵者。

这些细胞遍布于身体的各个组织,通过吞噬作用杀死病原体——“吃掉”入侵的微生物。当捕获入侵者时,就会启动几种杀伤机制来消灭病原体。

部分吞噬细胞具备区分健康细胞和潜在有害物质的受体,能通过化学讯号传输到最有用的位置,甚至能在消灭入侵者后,对人体细胞组织进行清理和修复。

不止于吞噬细胞,人体免疫系统还包含其他几种类型的细胞,淋巴细胞(通常称为“白细胞”)承担着大部分繁重的工作,它们可以分成多种类别,例如B细胞、T细胞和自然杀伤细胞(NK)。

自然杀伤细胞(NK)疗法是一种靶向疗法,通过引入特别的、适用于患者的自然杀伤细胞破坏肿瘤和癌细胞。这一疗法能够增强身体的自然免疫反应,在直接消除癌细胞的同时,不会引发与其他临床治疗相关的副作用。

虽然每一种细胞都分工明确、兢兢业业,但它们也有疏漏的时候

有几种类型的癌细胞可以逃脱免疫系统的检测,不受阻碍地生长。尽管自然杀伤细胞可以有效地中和目标,但它们不像T细胞一样,有“记住”目标的能力。

通过将预先编程的自然杀伤细胞引入患者体内,自然杀伤细胞疗法可以弥补这一缺点。这些被增强的自然杀伤细胞可以立即识别以前未注意到的癌症,并展开“攻击”。

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NK细胞的主要工作路径示意图丨图源:Cells

这些被预先编程的自然杀伤细胞是为特定病例或患者量身定制,因此它们不会引发不良反应,并可以根据需要适应自然触发及控制免疫反应。

其中,上文提到的CD30阳性淋巴瘤是众多淋巴瘤中的一种,属于肿瘤坏死因子受体超家族的相对分子质量为120×10^3的跨膜糖蛋白受体,最初发现于经典型霍奇金淋巴瘤(cHL),通过核因子-κB(NF-κB)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)等途径参与细胞内信号转导,使其在肿瘤细胞中具有多种抗细胞凋亡和促进存活的效应。

读起来可能有些晦涩,但简单解释就是正常的淋巴细胞发生突变,突变的标志就是被称为DC30的受体蛋白,一旦在健康的淋巴细胞中监测到大量的DC30受体存在,则可能意味着癌变已经在潜移默化中吞噬着健康

它是一个标记物,也能成为治疗癌症的一把钥匙

通过对NK细胞进行体外改造,把它变为一把只能被特定钥匙打开的锁,进入人体后,“配对”的意愿让其如同拥有自动导航能力的巡洋舰,锁定、出击、瓦解一气呵成,摧枯拉朽但又静默无声。

市场黑马

需求诞生技术,技术创造市场。

目前,由于自然杀伤(NK)细胞疗法新技术的发展和其自身所具备得高稳定性等特征,让中国成为自然杀伤细胞疗法的发展主场,具体表现形式为,当前所开展的临床试验研究数量最多的是中国,其次是美国

截至2022年4月15日,全球管线中2756种细胞治疗药物处于研发状态,同比2021年增长36%。其中CAR-T细胞疗法1432种,其他细胞疗法(树突状细胞、肝细胞、髓细胞等)422种, NK/NKT细胞283种, TCR-T细胞269种,新型T细胞计数192种,TILs 91种。

其中,自然杀伤(NK)疗法是大军中的一批黑马。

在了解它之前,CAR-T(对免疫T淋巴细胞进行改造)疗法是无法被忽视的里程碑事件之一。嵌合抗原受体 (CAR)T 细胞是一种迅速崛起的癌症治疗方法,在难治性淋巴恶性肿瘤中发挥了显著的作用。

然而,它们的广泛临床应用受到细胞因子释放综合征、神经毒副作用、自体CAR-T细胞的成本和治疗时间以及异体CAR-T细胞相关的移植物抗宿主病 (GvHD))风险的限制。

由于来源的稳定性和安全性,让自然杀伤细胞 (NK)成为CAR-T后的又一个具有广阔前景的细胞免疫疗法。

自然杀伤细胞作为免疫系统中抵抗病原体和癌细胞的*道防线。通过产生细胞因子并介导细胞毒性,且不需要事先致敏,同时与其他免疫细胞相互作用并激活其他免疫细胞发挥功能。

用于免疫治疗的自然杀伤细胞来源广泛,如扩增的自体或异体的外周血、脐带血、造血干细胞、诱导多能干细胞以及NK细胞系等。通过NK细胞表达CAR的基因在许多临床前研究和临床试验中都展现了可喜的疗效。

跨国药企中,只有赛诺菲、吉利德以及百时美施贵宝对这一细分赛道作出了反应。

吉利德子公司Kite与oNKo-innate开始了为期三年的NK细胞癌症免疫治疗研究合作,百时美施贵宝通过收购新基获得了衍生公司Celularity的NK细胞疗法(编号为:CYNK-001)。而CAR-NK疗法只有Fate Therapeutis、Nkarta、Nantwest 等寥寥几家公司开始推动进一步研发。

与跨国公司的慢节奏不同,中国的NK细胞疗法在科研领域捷报频传。

其中,今年7月,一篇发表在《Journal of Modern Oncology》杂志上关于自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究中,来自暨南大学附属肿瘤医院研究所的医学者们对2016年2月-2017年9月收治的17例肝癌患者进行了NK细胞免疫治疗,经自然杀伤细胞免疫治疗后结果令人惊喜,所有患者的客观缓解率为14.3%,疾病控制率为71.4%;治疗前后,患者均无不良反应出现,充分说明了NK细胞免疫疗法的安全性、有效性。

虽然,近年来基于自然杀伤细胞的免疫疗法取得了虽然,近年来基于自然杀伤细胞的免疫疗法取得了不少突破,但大多候选药物仍处于较为早期的阶段。不少突破,但大多候选药物仍处于较为早期的阶段。不能否认的是,每一个临床试验进展组成了无数个一小步,在治疗癌症的路上。

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