阿尔茨海默病用药研发又遭重锤。
7月21日Science刊发的文章表明，阿尔茨海默病（简称“AD”）研究领域的“打假卫士”范德比尔特大学的神经学家兼医生马修·施拉格，在调查某知名biotech阿尔茨海默病用药研究造假问题时，意外发现2006年nature刊发的一篇影响深远的论文有篡改图片的痕迹。
而该研究曾经为阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说提供了关键的支撑，已经被引用2300多次。
阿尔茨海默病，因为多发于老人也被称为“老年痴呆”“失智症”。文艺一点说，是“脑海里的橡皮擦”。全球目前有5000万患者，是第七大死因。随着老龄化的加剧，该病人数将很快突破1亿人，而同时其患者还有年轻化的趋势。
目前该病命名已有100多年的历史，但是发病机制仍然不清晰。药物研发全靠多个假说支持。
至今全球批准上市的药物屈指可数，除了早年获批疗效不佳的美金刚、卡巴拉汀、多奈哌齐等，就只有渤健/卫材去年获批的Aduhelm，以及中国的甘露特钠（俗称971）等，也都是颇受争议的产品。
阿尔茨海默被医学界称为“天坑”。患者人数众多，每年都耗资巨大，现有统计数据显示，美国每年要消耗掉2700多亿美元，折合人民币超过1.8万亿元。
在中国，该病每年消耗的总成本也超过了万亿大关，仅上述主流品种的国产药，在公立医院的年需求增量也是以100%计。阿尔茨海默病患者给家人带来的经济负担，每年就在21万元以上。此外，还有社会、心理、人际关系上的多重负担。
如果施拉格医生的发现是正确的，支撑β淀粉样蛋白假说的一项关键证据，就成了精心设计的“海市蜃楼”，这一主流假说也就岌岌可危了。也就是说，全球阿尔茨海默病研究被误导了16年，如今又回到了原点。
这对每年为此投入超10亿美元的NIH（美国国立卫生研究院），研发投入总额已达数千亿美元的各大药企，以及热切期待有效药物诞生的患者和家属们，都将是一个不小的打击。
撼动根基的质疑
1907年，德国的阿尔茨海默医生报告了全球*个阿尔茨海默病例，是一名51岁的女性患者，有严重的记忆障碍，语言表达和理解都成问题。这位女士去世后，初步解剖发现，她的大脑已经萎缩、血管里布满了脂肪沉积，周围还有坏死的脑细胞和异常沉淀物。
此后，阿尔茨海默病的致病机理成为研究的重点，先后诞生了胆碱能假说、β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、金属离子紊乱假说，以及脑肠轴假说。
其中，早期获批上市的药品美金刚等，就是以乙酰胆碱酯酶靶点为主，属于胆碱能神经元假说的产物，但是近20年的临床实践证明这类药没有明显的效果。
β淀粉样蛋白假说认为，人脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的代谢失衡，是造成神经元病变的主要原因。含量异常的Aβ会使大脑神经元之间形成淀粉样斑块，这种具有神经毒性的斑块最终导致神经元变性。
这一假说逐渐成为主流，但缺乏支撑。直到2006年，这也是阿尔茨海默病发现100年以后，明尼苏达大学内科医生和神经科学家凯伦·阿什实验室有了一系列了不起的发现。其中之一就是这一年在权威期刊上发表的论文——A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory。
根据这篇论文所写，阿什实验室发现了一种Aβ亚型，他们将其命名为“Aβ*56”。这种物质在老年鼠体内较多，注射到幼鼠体内，导致这些老鼠回忆简单信息的能力下降，这也证明了该物质会导致实验鼠痴呆。
这篇文章发表时，并不知名的年轻科学家西尔万·莱斯内被列为*作者。
上述结果给β淀粉样蛋白假说提供了确凿的证据，是这一假说非常关键性的支撑，也为药物研发提供了方向。在今天，包括渤健/卫材、礼来、罗氏在内的多家跨国公司对阿尔茨海默病用药的研究，都是基于这一假说展开的。
然而，施拉格却指出，这篇论文以及莱斯内与凯伦·阿什等人合著的另外一篇论文，存在明显的图片伪造问题，包括图片切割痕迹和不自然的复制带等。
施拉格的质疑也得到了Science杂志调查结果的支持。这项调查耗时6个月，一位*的独立图像分析师和几位*阿尔茨海默病研究人员应邀审核施拉格提供的研究结果。
Science请来的独立图像分析师认为，施拉格指出的问题也可能是无意中出现的“数字伪影”。不过，也有分析师认同施拉格指出的复制粘贴痕迹确实可疑。调查者也对数百张照片提出质疑，涉及莱斯内论文中的70多张。
阿什为自证清白在PubPeer发表的回应文章中提供了原始、未发表图片，其中虽然没有明显的数字切割痕迹，却坐实了一些“指控”：多条条带是从邻近区域复制粘贴来的。
施拉格从阿什公布的文件中发现了复制粘贴的痕迹，黄色部分为上下两条条带吻合的部分。
诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家托马斯·苏德霍夫直指，造假行为将导致大量阿尔茨海默病领域的资金和智力投入付诸东流，“因为人们把这些结果作为自己实验的起点。”
一切早有预兆。莱斯内的论文发表后，就曾有实验室想重复其研究，但是最后都失败了。哈佛大学的丹尼斯·塞尔科还曾在其2008年的两篇论文中提到，他们并没有在人体体液和组织中发现Aβ*56。
塞尔科也在担心研究的正确性或真实性，Aβ*56是否存在？即便存在是否与阿尔茨海默病具有可复制的相关性？
这些质疑都在撼动研究的根基。
而此前，NIH和各大药企都在这上面投入了大量的资金。根据Science的报道，本财政年度，NIH在涉及淀粉样蛋白项目上的投入已经达到16亿美元左右，几乎是阿尔茨海默病研究总金额的50%。
一旦这一假说被彻底推翻，NIH无疑是最被“打脸”的一个。
一条弯路走了十几年？
如果说阿尔茨海默病本身是一个扑朔迷离的魔窟，那么该病治疗方面的研究就是一个充满宝藏的金库，一直是各大药企研发热情所在。
科睿唯安统计数据显示，全球在研阿尔茨海默病药物管线最多的5家公司，包括：卫材、艾伯维、礼来、渤健、中国科学院上海药物研究所，在研药品数量都在6个以上，项目最多的卫材和艾伯维，分别都有9个产品在研。
阿尔茨海默病不仅有人工照护成本，也有高昂的经济负担。据美国药物生产与研发协会（简称RhRMA）2018年公布的一项研究报告，阿尔茨海默病每年消耗超过2700亿美元。据华西医院研究者撰文，全球阿尔茨海默病患者每年仅治疗、护理就要花费6000亿美元。
在药物方面，行业预计，到2050年仅中国的阿尔茨海默用药市场规模就能达到300亿元，几乎与目前中国肺癌用药的规模相当。
这一赛道也是公认最难啃的。
就在6月份，罗氏与班纳阿尔茨海默病研究所联合开发的crenezumab一项二期临床试验宣告失败。
该药是罗氏旗下基因泰克于2006年获得的，就是基于β淀粉样蛋白假说进行开发的，目标是在Aβ沉积之前将其消灭，以达到减缓和预防阿尔茨海默病的作用，但是历经多年研究，最后未能达到评估认知能力或情景记忆功能变化率的任何一个终点。
而且这已经不是*次失败了。2019年，因为没有达到改善患者临床症状的主要终点，罗氏终止了该药两项阿尔茨海默病相关三期研究。
另有艾伯维，于6月底叫停了其与Alector合作开发的AL003项目。按照计划该项目下半年就要开展二期临床试验了。这一项目合作款总计2.25亿美元，艾伯维也提前给了2.05亿美元的预付款。
在此之前强生、默沙东、礼来等大佬都曾在这个阿尔茨海默病的赛道上折戟。其中基于β淀粉样蛋白假说的药物是主要研究方向。
RhRMA前述研究报告显示，1998年至2017年间，就有146项治疗和预防阿尔茨海默病药物的研究失败。全球33家布局这一赛道药企付出的总研发投入，在当时就超过了6000亿美元。
即便是获批的药物，命运也很坎坷。如渤健/卫材去年在一片争议声中获FDA批准上市的Aduhelm，今年4月遭到美国联邦医疗保险计划限制。
这对该药的销售和进一步临床开发都是致命打击。而问题的关键，还是对疗效的质疑。渤健也放弃了计划中的一项针对该药的覆盖6000多人的真实世界研究；随后渤健叫停了Aduhelm的营销计划并实施了裁员。
FDA对相关药品“不够科学”的态度，也越来越频繁地引起专业人士的不满。
除了渤健新药的争议，2021年，施拉格*次对阿尔茨海默的主要理论产生怀疑，就于2021年8月向FDA提交了请愿书，要求停止某知名biotech在研阿尔茨海默药物的两项临床试验，认为患者很难从中获益。可是几个月后（今年2月），FDA却拒绝了暂停试验的请求。
这或与各方急于减轻阿尔茨海默病负担有关。美国阿尔茨海默病协会估算显示，一款药如果能及时获批并能够将阿尔茨海默病的发生推迟5年，患者数量就能减少40%，所节约的费用可以达到惊人的3000多亿美元。
从这个角度看，FDA、NIH、患者如此“病急乱投医”，也不足为怪了。也正因为此，渤健敢把药价定到5.6万美元/年，如果其疗效能获得认可，以100万到200万人获益来计算，市场规模可达千亿美元。
各方义无反顾投入十几年却颗粒无收以后，已经有人开始反思，是不是方向就错了？
事实上，早在上半年就已经有学者提出了另一种可能，即：阿尔茨海默病患者的β淀粉样蛋白沉积或许只是表象，而在其上游自噬失调才是主因。
这一由美国内森·克莱恩研究所痴呆症研究中心的Ju-Hyun Lee为*作者的文章中，研究者对五种小鼠模型进行了研究，发现淀粉样蛋白的碎片在细胞外堆积并形成斑块之前，神经细胞内部就已经出现了具有阿尔茨海默病特性的细胞损害。
进一步研究发现，这些神经细胞都出现了自噬失调的问题，简单说，就是细胞日常清理垃圾、回收废物的程序出现了故障，这个过程中“洗涤剂”溶酶体酸化出现障碍，内部的酸性酶活性降低，无法有效分解自噬液泡里的β淀粉样蛋白——可以理解为“垃圾筐”里的“垃圾”。
这些包含β淀粉样蛋白的自噬液泡（垃圾筐）会聚集形成花朵一样的结构，研究者将其称为“有毒的花”，这些“花”最后会形成纤丝、斑块，都是阿尔茨海默病诊断中会关注的“信号”。溶酶体神经元细胞也伴随这一过程死亡。
该文章的通讯作者Ralph Nixon认为，这也许就解释了，为什么那么多以清除斑块来阻止疾病进展的实验无法成功了——“在斑块形成之前，神经细胞就已经瘫痪了。”
这项研究也被认为是对淀粉样蛋白假说的彻底颠覆。
不过，从目前情况看，解决“溶酶体酸化障碍”仍然没有成为下一步阿尔茨海默病用药研发的新方向。在Aduhelm上摔了跟头的渤健，又开始与其合作伙伴卫材积极研发lecanemab，其机理仍然依据β淀粉样蛋白；礼来的donanemab，基于Aβ靶点的抗体药又获得了FDA突破性疗法认定。
根据Science报道，阿什在拒绝其采访的邮件中也表示仍然对“Aβ*56有信心”，坚信进一步研究可以解释为什么Aβ是有效的，“尽管最近针对淀粉样斑块的治疗失败”了。
究竟是“船大难掉头”还是确有研发价值，似乎都还有待更多的研究结果出炉。
参考文献：1、BLOTS ON A FIELD?，Science
2、Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques，nature neuroscience
