2022年6月，阿斯利康和*三共在ASCO年会上公布了其HER2 ADC产品Enhertu（DS 8201）在HER2低表达人群中的完整数据，结果显示DS 8201在HR+或HR-、HER2低表达转移性乳腺癌患者的总体试验人群中，均表现出良好的改善效果，各路专家甚至给出了“前所未有（unprecedented）疗效”的赞叹。
相比于传统ADC，DS 8201这次用上了新一代的Linker和毒素。虽然说技术只是“理论上可行”，最终还得靠临床说话，但这次的DESTINY-Breast04研究数据的出炉，真正的展现了技术迭代之下带来的颠覆性之强。这对于还在用“老一代技术”们的ADC产品，无疑是一个噩梦。
更重要的是，HER2不仅仅只在乳腺癌中表达，拿下了HER2低表达的适应证，意味着DS 8201在胃癌、甲状腺癌甚至肺癌领域都可能有一战之力，对整个和HER2相关的靶点药物都有些许挤兑效应。
这种“市场搅局者”的出现，不仅对同一Class的各种ADC产品形成无形的压力，更对整个抗HER2的治疗市场，增添了一丝不安。生物制药是一个长周期、持续投入的领域，未来药企研发部在说服老板和投资人继续投入之时，可能又多了几分难度。
今年3月，阿斯利康和*三共基于DESTINY-Breast的几个研究提交了DS 8201的上市申请，深蓝关就该事件做了若干访谈，简单讨论了DS 8201的技术迭代、阿斯利康拿到该药物的心路历程，以及DS 8201出现对国内相关公司的影响。
以下为全文：
这一次，对于国内70多家ADC（抗体偶联药物）抗肿瘤药物研发者、尤其是针对Her 2阳性乳腺癌这一瘤种的厂家来说，“狼真的来了。”
3月21日，阿斯利康和*三共的ADC药物Enhertu在国内的上市申请正式获得国家药监局受理，适应症是乳腺癌——业内人对它更为熟悉的一个名称是DS-8201（下文称8201）。
被誉为抗肿瘤药物中“魔法子弹”的ADC，是过去几年最热的创新药研发赛道。在2021年上半年，中国医药资本市场还不算冷的时候，一级很多项目还都靠“抢”，而这其中，ADC又是很多投资人和BD买家们“点名要”的项目，俨然和一些科创板以及18A医药公司的冷清景象格格不入。
而2019年在美国率先上市的8201是其中的佼佼者：因其高达19.4个月的mPFS（无进展生存期），以及显著优于既有药物的效果，针对Her 2阳性乳腺癌这一瘤种，基本可以用“颠覆”来形容。
一位国内乳腺癌领域的临床医生证实了它惊艳的临床效果：“别的药只能控制（Her 2阳性乳腺癌）5个月，它能控制18个月。以往抗癌药的进步是既有药物控制5个月，它控制8个月，延长3个月已经非常好了——但它控制了18个月，是一个飞跃。”
毫无疑问，8201是同类药物中的“Best-in-Class”，不出意外，它最快将于一年后在中国上市。国家药监局在2015年改革后，大大缩短了海外最新药品进入中国的速度，对于患者和临床医生来说，多了一种疗效上的*选择，是天大的福音。
但对于在中国被誉为很可能是下一个“PD-1”“PD-L1”的ADC赛道，8201陡然闯进，为它们正在进展的临床试验，陡添变数。
乳腺癌在2021年超越肺癌正式成为全球发病率最高的癌症，一款best in class的出现，终归是造福患者，但同时也让后续药企多了一些更严峻的挑战。
这两年，无论是FDA还是CDE，对创新药（特别是肿瘤领域）的标准越来越高，临床上“革命性的成功”对于监管体系来说，它们在该Class里有了一个标准更高的参照物。
“8201在中国上市后，短期内，CDE不会要求现在已做三期的同靶点同适应症的ADC药品补做和8201的头对头试验，但做早期试验的就要提高门槛。”一位业内专家表示。
但对于正在进行临床试验的同类药物，要更改设计、优化路径，以图追赶或者超越8201，几乎不可能。“更改设计，要增加几年的时间成本。”一位业内人士坦陈。但在商业化上，同类的ADC药物会有竞争空间。
上述专家表示，8201药品*的瓶颈是“价格”。现在中国患者从香港购买的价格是一个月7万-8万，只有北上广等城市的部分患者用得起，三线城市的患者用不起。此外，他并不看好8201在中国上市后，是否会马上进医保降价。
“应该不会低于5万一个月。如果国内药品上市后，也许疗效比8201差，但如果价格足够低，还是会有极大的市场需求。”这位专家的感受，也许是国内8201的同类竞争者们的最后一点希望，意味着国内同类药上市后手中概率*的底牌还是“价格战”，它们不可避免，将进入一场更加残酷的商业化竞争中。
8201在中国ADC领域带来的震荡刚刚开始。而巧合的是，*款真正商业成功ADC——罗氏的乳腺癌产品恩美曲妥珠单抗（T-DM1），是Her2阳性乳腺癌患者的二线标准疗法，也是后续不少同类ADC产品的临床对照产品，已在8201宣布上市申请被受理前一周，在中国开始降价。
T-DM1的挂网价格，100mg由原来的19282元降到了9200，降幅高达52%。虽然在过去两年里，因其高定价销量一直不好，这次降价是向市场的一种妥协。但圈内人看来，无不和DS-8201即将在中国获批有关。但深蓝观采访罗氏相关人员时，对方否认了这一点。
此外，在去年还火热的ADC赛道，一些投资人表示他所在的基金：“现在也比较难投一个还针对Her2阳性乳腺癌开发ADC的企业，哪怕可以做到百分之七八十的临床实验数据，在进度上也是第三四家，也比较难投。”
当Best-in-Class在一片红海的赛道中闯入，使因为政策和资本的红利，活成了一个时代下的产物的中国创新药，如今终于也回归到了一个九死一生的常态。
01、狂热的赛道下，和阿斯利康的赌局
放眼海外，ADC赛道无疑是抗癌药当下最热的领域之一：全球有408个ADC药物已经立项，但仅有只有15款产品上市。ADC作为一项新的分子设计技术，不是针对某一个靶点和瘤种，竞争格局很难飞速白热化。
所谓创新药的开发，就是一个不断去找新的疗法和技术的过程。以肿瘤药为例，从最早的放化疗，到后来的小分子靶向药，再到单抗、免疫治疗、细胞治疗、基因治疗……ADC（Antibody-drug conjugates，抗体欧联药物）便是在这个技术不断更新的过程中，找到的一个新的药物设计方式。
ADC兼具了靶向单抗（antibody）的特异性和化疗药（payload）的肿瘤杀伤能力，通过一个连接子（linker）偶联，因此核心组成也便是这三个部分。
靶点决定了ADC的治疗领域，特异性的好坏决定了ADC的治疗能力起点。而linker和payload，以及三者之间的紧密联系，决定了ADC的治疗天花板。在过去的几年里，全世界的ADC研发企业之间的竞争，都是围绕这三者进行的一场军备竞赛。
如果说围绕ADC的分子设计是一场竞赛，那临床数据就是这场竞赛的结果。早在2005和2011年，分别有两款ADC产品上市（辉瑞的Mylotarg和武田的Adcetris），但终究都是先行者的试水。
随后是罗氏的T-DM1，而这次被誉为“能够颠覆T-DM1”的8201，相比于前者，中位生存期超两年，一年PFS（75.8%VS34.1%）翻倍，ORR（79.7%VS34.2%）数据大幅改善，同时安全性也非常优秀，临床数据基本实现了碾压。
好的结果源于好的设计。
8201*的优势在于使用了可裂解的linker和最新一代的payload，前者保证了毒素能够自己进入细胞内，使得原来相同的一个单抗能够挂上更多的payload——杀伤力加强了，但副作用不大。
简而言之，8201相比于T-DM1，完成了两种核心组件的升级换代。
8201是阿斯利康在2019年从日本制药巨头*三共license in的ADC产品，交易总额高达69亿美元，在接下来的两年里，又分别拿下*三共Trop2（DS-1062）和Her3（U3-1402）两款ADC产品，平均交易价格都超过65亿美元。
阿斯利康花费一百多亿美元的钱全力押注ADC赛道，基本是把一部分身家全绑定在这一技术路线上了，因此ADC当然也会配备*的“装备”，以及后续临床投入。
这是国际巨头们在一个细分赛道里激烈竞争的真实境况：用天量的投入去不断打磨最新的技术，并且拼命压实临床，以最快速度抢上市时间窗口。
中国虽然有自己的国情，搁以前，在医疗资源分布不均的本土市场，即使临床效果只有六七十分，企业也能走低价策略，找到一个属于自己的细分市场。
毕竟，首先这种“进口新药”如果不降价，医保不会买单。如果病人没其他选择，那它注定只会在北上广等市场，三线城市没人用得起。而这就给了国内很多药企机会。
但如今，国内的医保即将全国统一，制度的设计正在让行业不断向头部集中。8201即将进入中国，对于剩下73家（截至2021年底）的ADC药企来讲，无疑是一种警醒。
02、卷如PD-1，杀出黑马的ADC赛道可能更残酷
这两年，ADC逐渐被贴上了“下个PD-1”的标签，目前国内上市的ADC药物主要有3个，分别是罗氏（T-DM1）、武田（维布妥昔单抗）和荣昌（维迪西妥单抗）。
而罗氏和荣昌生物的ADC药物同为Her2靶点，事实上，乳腺癌也是国内ADC领域最为拥挤的赛道。
本土玩家里，荣昌的RC48于2021年6月国内获批上市，成为*上市的国产ADC新药，用于Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者的三线治疗。今年1月，RC48又新获批了一项适应症：用于治疗既往接受过含铂化疗且Her2过表达即免疫组化检查结果为2+或3+的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
但ADC在国内市场的销售还未完全打开，拿*进入国内的T-DM1来讲，根据wind医药库，T-DM1在2020年样本医院销售额仅1665万元，与它同期近20亿美元的全球销售额相比，可谓相差悬殊。
而荣昌生物的RC48顺利进入医保目录，还未开始放量。但它去年通过将该药license-out给Seagen（西雅图基因），获得了一笔不小的收入（2亿美元首付款和最高24亿美元的里程碑付款）。
在HER2 ADC领域，除了这两家先发上市的“选手”，根据中信证券研报显示，一半以上的“参赛者”来自中国，卷的程度不亚于PD-1。另外，它们多数处于临床Ⅰ期和临床前阶段，未来3-5年可能集中上市。
纵观国内整个ADC领域，据研发客统计，有52款ADC处于临床开发的活跃阶段，其中有13款步入了临床后期，此外还有35个产品在临床前。
具体来讲，2020年以来恒瑞就已经重点布局ADC，在2021年已经申报3款ADC新药，截至今年3月1日共5款ADC药物获批临床。以恒瑞为代表传统药企，近年来都在寻求创新前沿技术，以增强自身抗风险能力。
相比于恒瑞的自研，百济神州、君实生物、信达生物等都选择license-in，比如百济神州引进的Zymeworks的ZW-49，信达与一家提供ADC技术的公司Synaffix展开合作。此外，还有一些企业也选择授权引进/合作的方式，比如云顶新耀的Trodlevy、齐鲁制药的EpCAM免疫毒素、瓴路药业的Lonca、华东医药的FRα ADC以及浙江医药子公司新码生物的ARX788。
不论是恒瑞还是百济神州等企业，都很重视ADC领域，但对于它们而言这只是追逐的一个领域，原则上属于常规操作——全面覆盖先进的技术，先保证不能落下。像荣昌生物这样的企业，则把重点都押注在了这一个赛道。
有业内人士曾分析，BAT8001（百奥泰）、TAA013（东曜药业）、SHR-A1811（恒瑞药业）从靶点到技术路径与T-DM1都比较相似。其中百奥泰生物的两款ADC药物因并未达到预设的优效目标，临床试验被叫停。
大家效仿/跟随的背后，是T-DM1的“江湖地位”——自上市以来，T-DM1一直是二代ADC中治疗效果的佼佼者。但随着DS-8201的出现，ADC领域可能要换一副天地。在美国NCCN乳腺癌指南中，DS-8201已经取代T-DM1成为Her2阳性乳腺癌二线疗法的*方案。
也就是说，在Her2阳性乳腺癌这个适应症上，当其他产品还在比较缓慢地研发时，DS-8201已经是一骑绝尘的“尖子生”了。
FDA的一个逻辑是：后上市的药物，至少要证明非劣效，这样才能有效避免重复和恶性竞争。非劣效性研究不需要证明试验性新药一定要优于已有药物，只要在预设的标准与界值（margin）内与已有药物（对照组）无疗效差异。
而国内CDE的药品审评也在朝着收紧的趋势发展，去年CDE正式发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》， 其中明确提到在药物进行临床对照试验时，一是应尽量为受试者提供临床实践中*治疗方式/药物；二是新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标。
这基本上表明了监管部门不支持“me-worse”的态度。今后申报干预性的临床试验时，需要对比现有治疗方案中的*治疗方案。
推及到ADC领域，CDE未来有可能要求企业对比DS-8201做头对头试验。但面对成绩如此能打的对手，国内企业的压力可想而知。
03、商业化残酷，可能出现的价格混战
CDE只管质量监管，不管后续落地。而商业化上，当一款“Best in class”闯入，整个市场竞争格局也会就此改写。
ADC技术各家不同，在这一靶点上的差异并不显著，但也不能否认有部分企业可以做出差异化的优势，未来可能迎战DS-8201。毋庸置疑的是，留给后来者的机会不多——要么是孤注一掷去做头对头实验，要么是扭转方向换一种适应症研发，还有一种则是一条道走到黑，上市后走低价竞争路线。
“头对头实验只是一个可选项，不是必选项。会有两种结果，优于对方，赢家通吃，劣于对方，出师未捷身先死。前面是好处，后面是风险。药企是不可能只有好处、不承担风险的。所以要不要头对头实验，企业会非常谨慎决策。”一位药企研发人员提及。
对于这一赛道上，排在第四、第五，乃至更后面的企业而言，为了更快获批，更好推广。头对头实验，成为没有退路的退路之一。
此外，换一个适应症继续努力，也是一种抉择。
“国外已上市的适应症，国内申请该适应症上市需要国内临床验证试验数据。DS-8201在国外已经上市乳腺癌（2019）和胃癌（2021）了。目前，他们在国内只做了乳腺癌。”上述研发人员透露。
荣昌生物避开了传统Her2阳性（高表达）乳腺癌，选择了尿路上皮癌、Her2低表达乳腺癌等瘤种。在这些适应症上，荣昌在尿路上皮癌的数据要优于*三共，在Her2低表达乳腺癌也有竞争力。荣昌生物高管层乐观认为，“DS-8201上市后对荣昌的影响有限，适应症各有优势，以后也可以互补，可以更好地满足临床要求。”
“Her2在多种肿瘤细胞上都有表达，包括Her2阳性或Her2低表达。DS-8201在乳腺癌、胃癌、结直肠癌等适应症上已有不错的临床试验数据或已进展到临床后期。目前仍在开发Her2 ADC的企业，选择差异化的适应症是个可行的临床开发策略，有机会不需要与DS-8201作头对头对照，通过一个单臂或者以SOC化疗作对照，去申报上市。”一位投资人强调，但这需要企业有抢在时间前面的一种前瞻性。
但值得一提的是，8201已经在胃癌领域完成了布局，反观国内很多其他ADC药企，目前仍在乳腺癌中还没走出来。
中国的公司大多都会有的一个优势就是规模优势，这个行业最不缺的故事就是低价竞争。PD-1的价格战，就是*的前车之鉴。
有行业人士预测，PD-1的价格战到快收尾的阶段，恒瑞、信达上万升的车间，已经派上了用途。ADC可能马上也要打价格战了。
这并非空穴来风。科伦的一位研发人员坦言，DS-8201的上市，给竞品都带来了压力。T-DM1已经降价一半来应对市场竞争。“此后都是压缩成本的竞争。”在Her2这个靶点上，科伦的选择是全力推进。“科伦的A166走的路线是中 美双报，在美国的二期临床会参考信达经验，到时候美国的临床策略会有一些改变。”
而一家专门做大分子和ADC生物药超大规模的生产体系的CDMO公司，已经和一些ADC药企接洽。“有的企业生产体量规模特别大，才能大幅压低成本。”
药的品质好不好是被市场认可的一大前提，但卖得好不好，如何应对将来的价格战，涉及的层面更多。
一位投资人分析，“初创药企（Biotech）和成熟大药企的策略不一样，Biotech必须产品足够好才有可能被大药企看上，进而共同推进后期的临床试验以及商业化，实现产品价值。
而对于有成熟的商业化渠道大药企而言，他们可能会选择一个fast follow甚至me-too的产品，即使临床试验数据或者进度上不那么有优势，也有机会借助成熟的商业化渠道和市场推广能力，取得不错的市场份额。”
