5月11日，罗氏宣布其“PD-L1+TIGIT”联合一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）III期临床的中期数据未达到PFS（无进展生存期）主要终点，而就在不久前，这套联合疗法在小细胞肺癌（ES-SCLC）同样折戟。
这个坏消息，对很多抗肿瘤企业来说，在信心上是一次不小的打击。
这是外界对TIGIT联合治疗最为关注的临床试验，同时它也是整个TIGIT领域最为关键的试验。这个消息一出，让罗氏的股价在当天下跌超8%，同样重点布局该靶点的百济神州，在美股、港股和科创板股价皆应声下跌。
一度，TIGIT靶点在已成红海的PD-1赛道中，是*的希望。
PD-1领域的神话还没有结束。如果不出意外，默沙东的抗癌神药K药（属于PD-1抑制剂）将取代修美乐（阿达木单抗）登上今年的药王宝座。2022年一季度，K药以近50亿美元的销售额赶超修美乐——而后者自2012年开始，药品销量无人能出其右。
但遗憾的是，PD-1领域本身已没有多少故事可讲。K药的成功，早就让国内外的PD-1研发热潮汹涌而来。截至2020年9月，全球有4400个PD-1 / PD-L1单抗临床试验在研。
再热的市场，也抵不住这样的扎堆，已经押上赌注的企业，全力突围。
很多企业开始将目光投向联合疗法，比如CD47、LAG3、OX40、TIGIT等与PD-(L)1的“联手”。这些通路被认为可与PD-1产生协同效果，联用发挥出1+1＞2的效果。其中TIGIT靶点因罗氏在两年前给出的漂亮数据，让外界对它寄予厚望——它可能成为“重磅炸弹”并进而改变免疫治疗格局。
一批本土药企也快马加鞭布局TIGIT靶点，如百济神州、君实生物、信达生物、恒瑞制药等。值得一提的是，作为资本宠儿的百济神州，其TIGIT单抗全球研发进度*，排名前三，进入了III期临床试验。在很多人的眼里，TIGIT单抗很大程度上撑起了百济神州的估值。
两年后的现在，曾经堪称“王炸”的表现，却迎来当头一棒。
这显然不是一个寻常药物的沉浮，作为众望所归的TOP管线，罗氏这样的一次失败，预示着TIGIT单抗的后来者变数大增。这是一场注定不会轻松的赛跑，选手们如今面临整个赛程尽毁的可能。
TIGIT不是小浪花。在后PD-1时代，它是创新药竞争激烈的一个缩影。如今“领头羊”在临床表现上折戟，TIGIT靶点的未来何去何从？后来者如何在风浪中生存？
01、第二次冒险和意外的失败
近两年TIGIT靶点被冠以“下个PD-1”的称号，其中罗氏的TIGIT抗体tiragolumab（下称：Tira），亦是这场靶点追逐战中跑在最前面的那个。
TIGIT是一种主要在免疫细胞（T细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）表面表达的免疫检查点蛋白，和PD-(L)1一样，都是通过抑制对应靶点的活性，让T细胞重新发挥功能。
罗氏在TIGIT靶点上的冒险，背负期待的光环，亦环绕着失利的阴影。
上一次失败还没过去多久，今年3月，罗氏宣布其“PD-L1+TIGIT”组合疗法针对小细胞肺癌（SCLC）的III期临床宣告失败。其两个主要终点PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）都未达到。
但它更像是一场意料之内的失败，因为SCLC向来难以攻克，多个新机理药物铩羽而归，其中包括艾伯维豪掷数十亿美元引进的ADC药物ROVA-T。一直以来，SCLC的治疗以化疗、放疗和姑息治疗为主。
罗氏后来直接根据一项NSCLC的II期临床数据，开展ES-SCLC的III期临床试验，有人直呼“这就是不差钱地在赌”。“小细胞肺癌是小适应症，这个组合疗法主要针对非小细胞肺癌领域。”一位医药研究员表示。
相比于SCLC，“PD-L1+TIGIT”在NSCLC的临床试验，才是验证其TIGIT靶点和联合疗法的试金石。后者的试验结果对于TIGIT的实力有更大的发言权，能给出更有分量的评判依据。实际上，非小细胞肺癌占到肺癌的绝大多数（80%左右），商业价值还是指望非小细胞肺癌。
而近日罗氏的冒险又一次失败了。可以说，这也是它在TIGIT上最重要的一次冒险。
此次披露数据的SKYSCRAPER-01是一项全球 III 期、随机双盲研究，在 534 名一线 PD-L1 高表达的局部晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌患者中，评估Tira加 Tecentriq与单独T药的疗效。共同主要终点是总生存期和无进展生存期。
罗氏并没有完全放弃这次临床试验，由于在*次分析中，整体生存期数据不成熟，将持续研究观察数值的改变。数据表明，“Tira+T药”的耐受性良好，并且在添加Tira时未发现新的安全信号。
“我们期待看到这项研究成熟的整体生存期数据，以此来确定下一步。”罗氏首席医疗官在报道中这样说道。有关罗氏TIGIT抗体的多项联合疗法还会继续开展临床研究。
△罗氏TIGIT+T药联合疗法
图片来源：Evaluate
这次的试验失败，让不少业内人士感到意外和惋惜。“罗氏的PD-L1+TIGIT抗体是药物开发经典的POC（概念验证）。”如果一个被寄予厚望的风向标前路莫测，或者可能走向末路，是否意味着TIGIT靶点的前景黯淡？
02TIGIT大潮汹涌而来
PD-1药物的发明虽然颠覆了晚期肿瘤的治疗，但单药有效率仅为20%-30%。增加PD-1药物的敏感性能让更多的患者受益，而组合疗法有望实现这一点。
与此同时，如今PD-(L)1几乎成了免疫疗法的基石，适应症数量以及单药疗效的竞争日益白热化，药企开始寻求能与PD-(L)1高度绑定、提升药效的研发思路。毕竟，在免疫治疗的红海里，大家都需要一些能够绑定更多自己产品的治疗组合。
在这条路上的探索挫折连连，IDO1抑制剂、偏向型IL-2（白介素2）先后在III期临床中宣告失败。它们曾经被看作种子选手，也是在它们之后，TIGIT作为可能与PD-1通路协同效应的靶点接棒了希望的“种子”。
实际上，TIGIT靶点没有单药活性。“与其说它是下个PD-1，不如说它可能成为PD-1的最强辅助。”一位业内人士认为，这是一种战士配武器的逻辑，不同战士拿不同的武器效果也都不一样。
另一位医药研究员的看法也有些相似：“TIGIT相当于汽车拉力赛的领航者，单药菜鸡，联用就如虎添翼。”罗氏首先扔出了一个亮眼的成绩。
2020年的ASCO（美国临床肿瘤学会）上，罗氏的TIGIT抗体与PD-L1产品T药组合在PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者产生较高应答率，且安全性良好，即体现出较好的治疗效果。这是TIGIT抗体在非小细胞肺癌领域具有突破性的一步。
罗氏的TIGIT抗体来自其被收购的企业基因泰克。直到2016年，罗氏才针对它开启了一项Ⅰ期临床试验。彼时，手握赫赛汀、美罗华等现金奶牛的罗氏，却在药王潜力股PD-1的研发竞赛中慢了一步。但罗氏毕竟是单抗药的大户，其TIGIT靶点也做到了先人一步，努力追赶在免疫疗法研发上的速度差，为自己的未来赢得更多筹码。
从上述的ASCO大会开始，TIGIT 靶点的研发热情自此点燃。谁也不愿错过下一个潜在的重磅炸弹，谁也不愿重复PD-1的旧故事——稍晚一步，分到的市场“蛋糕”可能就天差地别。越来越多的制药巨头和新兴力量涌入这个赛道，机会和挑战一起翻涌。
巨头总是冲在最前线的那一批，除了上述的罗氏，默沙东、BMS、吉利德、GSK、阿斯利康、诺华等也都加入“战局”。有些药企开始了扫货模式，比如BMS和GSK直接买入TIGIT抗体，而吉利德、阿斯利康、诺华则通过与其他药企合作获得。
根据Insight数据库，全球目前共有47款TIGIT抗体药物在研（35个单抗和12个双抗），国内企业参与了超过一半的项目。国内的明星药企也在悉数步入竞技场，比如百济神州、君实生物、信达生物、康方生物、恒瑞制药、百奥泰等。
△TIGIT布局
图片来源：华创新药
百济神州高级副总裁汪来多次公开表示十分看好这个靶点，2020年他曾说：“在过去八年当中，不知道PD-1在行业里是落伍的；TIGIT是最近非常火的一个靶点，以后一定要记住。”
可以看到，国内PD-1四大厂商均入局TIGIT“大战”，其中百济神州和君实是以TIGIT单抗为主，恒瑞主要是TIGIT双抗，信达则两者都有布局。
“大家都在赌，如果（TIGIT抗体参与的）联合疗法比单药效果好的话，可能会改变免疫格局。”随着头号选手的核心临床试验失败，这些国内创新药企是否驶入风雨飘摇？
03、本土研发变数几何？
压力首先给到了百济神州。
作为国内创新药的“大热选手”，百济神州这两年一直重押TIGIT靶点。根据其科创板招股说明书，TIGIT靶点相关的临床试验足足有九项，它在非小细胞肺癌上布局最多，有四项临床试验在开展。
△百济的TIGIT进度
图片来源：百济神州科创板招股说明书
如今，百济神州的TIGIT抗体（ociperlimab）临床进展属于*梯队，是全球第三款进入III期临床试验TIGIT抗体。
去年6月，百济神州就宣布其在研抗TIGIT抗体联合抗PD-1抗体（替雷利珠单抗）全球关键性临床开发项目进入III期临床试验，主要针对的是大癌种——非小细胞肺癌。有人曾乐观预测，如果临床试验数据良好，该疗法可以挑战百亿美元销售额。
研发上不遗余力，也体现在其资金投入的大手笔上。招股说明书显示，募集资金很大一部分是用于TIGIT研发，TIGIT单抗的总投资金额达到14.7亿元，约为总研发项目投资的22%，在一众研发项目中占比最高。百济神州对TIGIT的重视程度不言而喻，甚至可以说是一场豪赌。
TIGIT几乎成了百济神州估值的压舱石，有业内人士表示：“外界对于百济*的（估值）定价分歧就在于TIGIT靶点。国际大药企十分看好它的III期结果，如果临床数据不错，市值直接起飞。”
从BTK抑制剂到PD-1 ，再到“PD-1+TIGIT”，这次百济神州能否能押宝成功？正如上述业内人士所言，要看陆续公布的III期临床试验结果，特别是其TIGIT抗体在非小细胞肺癌适应症上的表现。百济神州曾公开表示，其TIGIT 抗体比罗氏的Tira 在体外的活性要强约4倍。
尽管如此看重TIGIT靶点，去年12月百济神州以总计29亿美元的价格把TIGIT抗体的海外权益授权给了诺华，刷新了当年国产创新药license-out金额的最高纪录。好的一面是，此举减轻了它的部分研发压力，同时也不必太操心海外的商业化。“卖了海外权益是好事，它自己做烧钱不知道烧到猴年马月。”
按照双方的合作协议，诺华将负责这款产品在美国、加拿大、墨西哥等多个国家的商业化活动，并分担部分全球试验的开发成本。此前，百济神州已将PD-1产品在美国等地的权益授权给了诺华。
除了百济神州，君实和信达也都在积极布局TIGIT靶点。其中前者是研发TIGIT单抗，后者研发的是PD-1/TIGIT双抗。双方相关管线都处于I期临床试验的阶段。值得一提的是，君实生物的TIGIT抗体也开启了出海之路。今年1月，它把TIGIT抗体产品以2.9亿美元（不含销售分成）的价格授权给Coherus。
“百济神州、君实（的TIGIT抗体）抛得快，不然可能就砸手里了。”一位业内人士认为，鉴于罗氏如今的临床试验失利，它们早前license-out也算分散了研发风险。
具有风向标意义的临床数据好坏，对于其他参与者而言，从来都不轻松。
如果领头羊的数据好，后面的追随者面临头对头或者寻找差异化的厮杀。就像不久前的ADC领域，*三共一举研发出“Best-in-Class”的产品，这无疑威胁到后面排队追赶的70多家企业，竞争空间陡然压缩。
而如果头号选手的数据不好，行业预期遭遇打击，市场在等一个逆袭的故事，后来者就要面临能否逆袭的巨大挑战。PD-L1/TGFβ双抗就是一个典型的例子，默克的该疗法曾经是天选之子，国内多家明星药企快速追赶，如恒瑞、君实、正大天晴等。如今默克的临床试验先后四次宣布终止临床试验，无疑给这类药物研发蒙上了一层阴霾。
我们处在创新药的黄金时代，特别是因为PD-(L)1疗法的出现。凭借颠覆性创新机制，PD-(L)1被誉为抗癌神药，显著延长了肿瘤患者的生存期，也让抗肿瘤进入免疫治疗的新时期。K药、O药可谓是PD-1的两大霸主，年销售额高达几十亿甚至上百亿美元。
如今PD-1的市场格局越发难以撼动，但巨大的市场红利，后来者必不愿放弃。就算晚上车，也要努力找到一点位置。
不论是追逐PD-(L)1与TIGIT抗体的联用，还是双抗的策略，都是各家想要在内卷中寻找一线生机——提高PD-1的应答率。“但当临床的数据不充分，结果就像开盲盒一样，很容易陷入尴尬的境地。”
后PD-1时代，风高浪大。创新药的研发本就是九死一生，失败才是常态。
创新药企业寄希望于新靶点、新的联合治疗方法，比如TIGIT、CD47、LAG3、OX40等，改变如今逐渐难撼动的免疫治疗格局。
但无论此前的预期如何，最终都要靠实力说话。创新如流水，不一定争先，争的是滔滔不绝。
